对基因组研究转向战胜疾病的不同声音——人口遗传学家.docVIP

对基因组研究转向战胜疾病的不同声音——人口遗传学家 戴维·B·戈尔斯坦谈基因的自然选择 傅佑丽/编译 花费30亿美元破译人类基因组的主要目的，是基于能够发现使人们易患的一些常见疾病（如癌症和老年性痴呆症）的基因变体。研究人员普遍有这样一个期望：这些基因变体并没有被自然选择消除掉，因为它们只是在人们生育期结束后的生命晚期才危害人们，因而它们也是普通的基因。 常见疾病/常见变体 这种期望被称为常见疾病/常见变体假说，它在过去的5年里促进了生物学获得巨大的发展。美国政府为HapMap计划（即国际人类基因组单体型图计划，是由加拿大、中国、日本、尼日利亚、英国和美国共同资助的合作项目，旨在建立一个帮助研究者发现人类疾病及其对药物反应的相关基因的公众资源——译者注）投入经费，该计划要为人群中常见的遗传性变异列出一份目录。一些公司，如美国昂飞（Affymetrix，全球著名的生物芯片制造商，在纳斯达克股市的市值已经超过20亿美元——译者注）和伊鲁米娜公司（Illumina，该公司总部位于美国加州圣地亚哥，专精生物芯片技术产品的开发和应用——译者注），开发出了功能强大的基因芯片用于人类基因组扫描，包括医学统计学家设计出全基因组关联研究（the genomewide association study），这是一项十分有用的方法学研究，能够发现真正的疾病基因，可以避开令基因组研究领域中很多烦恼的假阳性。 在谈到HapMap计划和为认知人类基因组而发展起来的其他技术，杜克大学的戴维·戈尔斯坦（David B. Goldstein）说：“从技术上来讲，它们可称得上绝技。”然而他同时认为，这种耗费巨大的工作只会产生少量的基因，它们在整个遗传风险中仅占很小的部分，而且为确定大多数常见疾病的遗传学基础而作出的努力也不会取得满意的结果。“就个性化药物的全部希望而言，我认为采用目前的做法达不到预期，前景黯淡，这一点确定无疑。”戈尔斯坦是一位年轻的崭露头角的人口遗传学家，部分原因是对犹太人祖先遗传基础的研究。 戈尔斯坦博士说：“在对常见疾病做了广泛研究后，我们可以证明大多数疾病的遗传组分只有几个百分点。像精神分裂症和躁郁症，我们几乎没有发现遗传组分；Ⅱ型糖尿病呢，找到了20个基因变体，但是它们只能解释整个基因族簇（familial clustering）的2‰～3‰，等等。” 按照戈尔斯坦的观点，出现如此令人失望的结果的原因是：在筛选出致病基因变体方面，自然选择远比很多研究者预料的要高效。常见疾病/常见变体的想法大部分是错误的。事实上，大量的稀有基因变体是大多数常见疾病的根源，它们一开始传播就被严格地删除了。 我们发现了什么？ 要从一种疾病的背后找到即便是常见的基因变异，也需要在不同的国家找到成百上千名病人，然后再进行大量的、昂贵的试验。稀有的基因变体超出了目前我们能够研究的范围。戈尔斯坦说：“这是一件令人吃惊的事情。我们已经打开了人类基因组的大门，本想着能看一看常见的基因变异的全部情况，我们发现了什么？几乎什么也没有。那绝对是难以置信的。” 如果稀有基因变异在疾病的遗传因素中占了大部分，那么破译每个人的基因组来看看他们易于患上什么疾病的想法将是有问题的，至少不是我们设想的形式。戈尔斯坦说：“我认为，我们不应该对常见疾病做越来越多的全基因组关联研究。”取而代之的是，他建议通过彻底研究特殊病人的基因组，也许能跟踪“丢失的遗传性”。 从事搜寻疾病基因的研究人员对此建议则不认同。他们认为，用数量更多的患者样本进行全基因组关联研究，将会发现更多的引发疾病的基因变异（disease-promoting variants）。 冰岛解码基因公司（Decode Genetics）的CEO凯里·斯蒂芬森（Kari Stefansson，解码基因公司创始人，他在辞去哈佛医学院职务的4年后就成了冰岛最富有的人之一，从一个靠工资为生的教授一跃成为今天拥有净资产4亿美元的富翁——译者注）博士说，不管致病基因变异是常见的还是稀有的，都没有关系，只要它们对疾病发展经由的生化途径做出“内在解释”，这些生化途径就可提供药物的靶点。 当初HapMap计划就是在一片怀疑声中启动的，但是现在证明它是一个技术的成功，即使它发现的常见疾病的基因变异比期望的少。HapMap计划的设计师之一、哈佛医学院的戴维·阿特休勒（David Altshuler）博士说：“毫无疑问，HapMap计划取得的成功，远远超过了一些怀疑者当初的疑虑。”他赞成常见疾病/常见变体假说并表示，该假说只是意味着一种疾病的部分、而不是全部遗传因素是由常见的变异来表达的。全基因组关联研究是当前发现基因的黄金标准，并且它只是研究之路上的第一步。 犹太人遗传历史 然而，戈尔斯坦对于自己不受欢迎的观点或研究并没有躲避。在他的一本新书《雅各的遗产