疼痛的分子机制综述.docVIP

PAGE 1 - 疼痛的分子机制综述 【摘要】 疼痛，尤其是慢性疼痛，是临床急需解决的问题。多种原因，如组织损伤、神经受损或肿瘤组织浸润生长均可导致疼痛症状的出现。以前的研究成果传统如阿片类药物应用比较广泛，但临床疗效欠佳。近年来国内外研究的热点和新的方向，涉及中枢性疼痛、钠离子通道、小胶质细胞和激酶传导通路4个方面。对于疼痛的研究，最主要的目的便是减轻疾病带来的疼痛，进一步寻找疼痛治疗的靶点，是我们今后研究的方向。 【关键词】 疼痛；阿片类药物；中枢性疼痛；钠离子通道；小胶质细胞；激酶信号传导通路 【正文】 回顾 Melzack与Wall（1965）在总结过去特异性学说、型式学说和感情学说的基础上，提出了闸门控制学说（The Gate Control Theory of Pain）该学说设想在脊髓后角存在一种神经调节机制，视神经信息冲动流在诱发痛知觉和痛反应前就受到闸门控制。闸门增加或减弱神经冲动流传递，其作用及其程度取决于粗神经纤维（C纤维）和细神经纤维（Aδ纤维）之间的相对活动状态以及来自大脑的下行性影响。该学说强调兴奋性和抑制性影响的动态平衡，包括脊髓水平和脑水平的相互反馈作用，认为疼痛的控制是通过加强正常的生理活动面实现的，主要是通过激活抑制系统控制疼痛。尽管闸门控制学说对许多问题尚未清楚，如仍然不清楚神经突触前和突触后机制的各自作用和相互影响，对神经末梢和轴突的释放机制、接受冲动的受体机制也不清楚，对控制系统中神经化学介质作用的细节也未阐明，但是该学说将痛本身的研究推进了一大步，由此触发了在痛研究领域内神经科学的一系列新进展。例如，人们提出下行抑制学说，指出从脑干部位发出一个下行通路到达脊髓，抑制后角的伤害感受，这个学说被称为“内源性痛觉机制调制系统”，时20世纪60年代痛觉研究领域最主要的发现之一。疼痛研究中也凝聚着中国学者的智慧，张昌绍、邹刚在研究自主神经药物的中枢作用时，惊奇地发现把及微量的吗啡（静注量的1/1000）注入脑室即能引起明显的阵痛作用，进而寻找到吗啡作用的敏感部位在第三脑室周围组织和中脑导水管周围灰质（PAG），在上述特定部位组织中注射吗啡拮抗剂（丙烯吗啡）可以对抗静注吗啡的镇痛作用。Reynold（1969）把刺激电极埋置在PAG，当给予弱电流刺激时，大鼠似乎丧失了痛觉，此时甚至可以对清醒大鼠进行腹部手术而大鼠不出现挣扎反应。Leibeskind和Akil（1971）在实验中发现了一个划时代的结果，刺激PAG引起的镇痛可被全身注射的吗啡拮抗剂所阻断。PAG-内源性阿片镇痛系统的重要发现，一方面加快了成功寻找内源性阿片样物质的速度，另一方面促使人们去阐明PAG部位的吗啡影响脊髓的伤害感受过程。现在已经明确，PAG下行抑制系统至少包括内源性阿片肽、5-羟色胺和去甲肾上腺素三种递质系统，三者之间联系密切：（1）刺激延髓头端腹侧内测区的5-HT能神经元，通过脊髓背外侧束下行，在脊髓后角作用与5-HT2受体，抑制伤害性传入纤维的兴奋性；（2）激活延髓尾部外侧网状核区的NA能神经元，经背外侧束下行，终止于脊髓后角，作用与α2受体，抑制脊髓后角神经元伤害感受信息的传递；（3）传出纤维直接下行到脊髓后角，发挥抑制性作用，其神经递质可能是内源性阿片肽（脑啡肽）。 Goldstein和Snyder（1973）成功地应用放射受体结合方法确认了阿片受体的存在，其后又经过20年的不懈努力，与1993年在瑞典召开的国际麻醉性药物研究大会上，宣布了两种阿片受体全部克隆成功。Goldstein关于阿片受体的研究在科学界激起了许多思考，使人们想象身体内部也一定存在着某些化学性质类似吗啡的物质。Kosteritz用猪脑作为提取样品，进行分离提取，先用生化方法，再用生物检定法进行检测，经过两年多努力，终于在1975年宣布找到了存在于猪脑内的5个氨基酸残基组成的吗啡样物质，命名为脑啡肽，并分清了其两种形式——甲硫脑啡肽和亮脑啡肽，这一重大发现，导致了β-内啡肽、强啡肽、孤啡肽、内吗啡肽等内阿片肽家族物质的公诸于世。但是，迄今我们对内源性阿片肽在镇痛作用中的本质仍然了解甚少。近年来，德国Herz等提出，吗啡也可在周围作用于神经末梢而发生镇痛作用，这在阿片类镇痛药物的概念上是一个更新。当组织发生炎症时，该部位吗啡受体的数量会明显增多，这是因为炎症刺激，促使脊后神经节细胞内的A片受体基因迅速表达，合成的阿片受体通过轴浆被运输到神经末梢。与此同时，之行杀菌与免疫功能的大量白细胞内含有许多的阿片肽，并在白细胞解体时会将这些阿片肽释放出来，作用与神经末梢上的阿片受体，从而产生局部镇痛作用。基于这个见解，目前已有人把强效的吗啡类药物制成贴剂，甚至把吗啡溶液注入患者的关节腔内，发挥局部止痛作用。 我国生理学家韩济生进行了一系列的神经科学研究，