《国标》医药中间体4一甲基咪唑的合成研究.docVIP

医药 医药中问体4一甲基咪唑的合成研究 刘伸能 金文清 沈琴 侯闽渤 吕晓渊 李应成 朱德宝 (上海石油化工研究院，上海201208) 摘 要 本文研究了以丙酮醛、甲醛、氨／草酸铵合成4一甲基咪 唑的方法，对文献方法作出改进，4一甲基咪唑收率迭83．6％，解决了 其他合成方法中产品杂质含量高，生产成本高的问题，用IR，NMR， DSC等对产物进行鉴定，并与国外产品进行了对照。 咪唑(Imidazole)结构是有机体组织的基本组成单位，因此咪唑类化合物广 泛应用于医药、农药、染料、涂料等领域，特别是用于制备具有生物活性的化合 物。4一甲基咪唑(4一Methyl imidazole，简称4一MI)主要用于合成大宗胃药西 咪替丁(Cimetidine)，其对十二指肠溃疡有着显著疗效，被广泛使用。1990年世 界销售额西咪替丁在药物中居第3位，产量达12．000t／a，最新研究表明，西咪替 丁具有保健作用。在国外，美国、德国、日本对合成4～MI进行了大量的研究，主 要有以丙酮醛(Methyl glyoxal，以下简称MGX)、甲醛、氨或铵盐为原料合成4 一甲基咪唑，铵盐指草酸铵[“、硫酸铵[“、碳酸铵嘲、丁二酸铵‘a3及氨水嗍等，以及 由甲酰胺、羟基丙酮、氨为原料合成4一MIL6]，由于羟基丙酮不易获得，大多采用 丙酮醛合成。国内曾有采用硫酸铵工艺合成4一MI的报道[7]，由于产品质含量 高未能工业应用。我们分析比较各种工艺，硫酸铵、氨、碳酸铵工艺酸度难控制， 产品杂质高。丁二酸铵工艺，成本高。采用草酸铵合成工艺，并对文献方法作出 改进，取得了4～MI收率达83．6％、4一MI纯度98．5％的试验结果，达到国外 产品标准。由于产品收率和质量提高，草酸铵循环使用，生产成本大幅度下降，具 有很好的工业应用前景。 1实验部分 1．1反应方程式 Ii +H卫+H0一H+2№竺矿祭+3啪№一心丫卜。 O O ＼N／ H 1．2 1．2合成方法 将一定量的(NH．)2C20。溶于300～400m1水中，加入1000ml三口烧瓶中， 在50～60。C搅拌下，加入甲醛、丙酮醛混合液，加料后，恒温反应一段时间。通入 氨气至pH9～10，冷却至O～5℃过滤。滤饼为(NH．)：C20。循环使用，滤液为4一 MI水溶液，取样分析。滤液经浓缩，减压蒸馏，收集143～145℃／10mmHg馏分 即得4一MI成品。 1．3务拆方嵌 仪器HP5970GC—MS联用仪，60m OV～101毛细柱，柱温160。C，气化温 度320℃，检测温度250。C，氢气载气，柱流量1．1ml／min，分流比100：1，TCD 检测器，内标法定量，内标物为二乙二醇。对4一MI粗品和成品中各组分定性和 定量测定。 1．4成品鉴定 用lR、NMR和DSC鉴定4～MI成品质量。 2结果与讨论 2．1反应温度和反应时间的影响’ 不同反应温度试验结果如表l所示。 表1反应温度和时间对4一MI收率的影响 反应条件：(NH_)2C204／MGX／HCHO 1：1：1，pH4．0，H20／MGX 反应温度低，反应速度慢，且不利于脱水环合，4一MI收率降低；反应温度 超过60℃，4～MI收率呈下降趋势，副产物2，4一DMI(2，4一二甲基咪唑)增多。 表1可见，反应最佳温度为55℃，反应时间为2h。 2．2 铵／MGX比和HCH0／MGX比的影响 不同铵／MGX比和HCH0／MGX比对反应的影响，如表2所示，HCHO和 (NH。) (NH。)。C。0。应适当过量，有利于丙酮醛反应完全，4一MI收率提高。反应液中 甲醛浓度太高，容易发生其它副反应，HCHO／MGX应为1．05；1。反应过程中 产生H+，形成H：C。O。一(NH。)zCzO。缓冲体系以确保反应液pH值基本稳定， 有利于抑制副反应，表2可见，适宜的(NH。)：C。O。／MGx为1．3；l。 表2(NH．)zCzO．／MGX和HCHO／MGX摩尔比的影响 反应条件：pH4．0，H20／MGX 17．7．2h，55。C。 2．3酸度和浓度的影响 加入不同水量，改变各反应物浓度。不同浓度和酸度试验结果见表3。 表3 pH值和浓度对4一MI收率的影响 反应条件：(NH-)eC。Ot／MGX／HCHO 1．4：1：1．05，55。C，2h。 脱水环合反应须在酸性条件下进行，且酸度越高，越有利于脱水环合。水量 大，溶解草酸铵增多，有利于保持合适的铵／甲醛／丙酮醛，水量太大，不利于后处 理。酸度太高或太低以及溶解铵量太少均易引起甲醛、丙酮醛自聚以及与物料中 未完全转化的醇、羟基丙酮等发生缩合等副反应，影响主反应的收率，如表3所 示，适宜酸度应为pH3．5～4．0，H20／MGX为大于17．7。 2．4 2．4不同原料路线比