β_,2_-肾上腺素受体激动剂的研究--苯乙醇胺类新化合物的合成.docxVIP

绪 言 5 胺基本结构。 2．1 e 2-肾上腺索受体激动剂的作用机制 目前关于13：AR激动剂的平喘机理，公认的观点为：B：AR激动 剂识别并结合在气道平滑肌表面的0。AR上后，受体即以鸟苷酸结合 调节蛋白(Gs)一腺昔酸环化酶(AC)为效应器，通过增高细胞内cAMP 水平，并以此为第二信使，始动级联反应，最终引起支气管平滑肌的 舒张。并抑制过敏活性物质的释放。 激动剂作用的主要过程为(见Fig．3)““”]：1)激动剂(H)与 受体(R)结合后。首先与结合有GDP的Gs偶联，形成R·Gs-GDP。2) 在M92+和GTP参与下，GTP置换GDP，形成了激活的R·Gs·GTP，同时 释放py。3)当Gs·GTP释放出R之后，即可与AC的催化亚基(c)相 互作用，并使后者激活，从而具有催化ATP生成cAMP的能力。4)Gs 具有内在的GTPase活性，可被激动剂激活，从而将Gs·GTP降解为Gs· H十R } Activated八adenylate cyclase ATP qcfic AMP l l GDP Cellular msponse F塘．3 Diagramof the rnechanismofaction of B2ARagonist H：激素或激动剂R：受体d、B、T：鸟苷酸结合调节蛋白的三个亚基 绪 言 6 GDP，所生成的Gs-6DP与无活性的C亚基又进入下一个循环。cAMP 作为第二信使，可激活胞浆中的蛋白激酶，后者可使靶蛋白磷酸化， 经过一系列生物反应，最终导致支气管平滑肌的舒张。 近年来，又有文献报道，0，AR激动剂也可影响细胞膜K+通道， 促使其开放，从而促进了cAMP浓度未增加情况下的平滑肌松弛，加 强了此类药的平喘效果““。 2．2 B：肾上腺素受体一激动剂结合部位 1987年，Dixon等【l钔利用一系列缺失诱变实验证明t3，AR分子结 构中疏水性的跨膜结构域是与配基结合的部位，而与跨膜结构域相连 接的亲水性的胞浆环并非配基结合的必要结构。1992年，Lewell等“0] 以一系列拟肾上腺素类化合物为激动剂，通过位点导向突变实验证明 激动剂与B：AR的结合主要与受体结构中6处氨基酸残基有关(见 Fig．4)：1)激动剂结构中带正电荷的氨基与受体结构中带负电荷的 Fig 4 Agonist binding model：adrenaline and B 2 receptor complex(Proposed key residues in the agoniit binding model) 绪 言 7 天冬氨酸残基113形成离子键。2)激动剂芳香环上的间、对位羟基 分别与受体中丝氨酸204和207形成氢键。3)苯丙氨酸289、290、 208和色氨酸286共同形成一个疏水性空穴，可与激动剂的芳香环进 行Ⅱ一n电荷相互作用。4)丝氨酸161与激动剂的B一羟基形成氢键。 这就为B位R型对映体与受体亲和力高于S型作出了合理的解释，即 s型对映体的B一羟基没有指向丝氨酸161，而是指向苯丙氨酸289形 成的疏水性空穴，从而失去了一个形成氢键作用的机会，致使与受体 亲和力降低。5)苏氨酸164的羟基可与激动剂芳香环的中心形成一 个氢键cl“。6)缬氨酸117可能为n和B受体亚型的决定性氨基酸残 基㈤。 由B。AR与激动剂结合位点模型可以看出受体对激动剂的结构有 一些空间上的要求“们(见Fig．5)：1)在激动剂分子结构中，3位可 允许有较大体积的取代基，并且最好为疏水性基团。5、6位取代基 仅局限在卤素和羟基。2)4位要求取代基不能比羟基更大。3)由于 胺基末端与受体内腔对应，所以可以为大体积的侧链胺取代。这些都 是设计合成新型B。AR激动剂的理论基础。 A 4-atom cha加from position 2 or 3 can be tolerated (preferably hydrophobic at extremity ofthe chmn) ＼ 、 H  、 队n hMko。re‰flex咖ible州regio。n。籼 H  ， ，-， ‰列帅。未≯ 一彳’ Sterically’very restricted 2．3 B。一肾上腺素受体激动剂的构效关系 绪 言8 自1948年异丙肾上腺素作为支气管扩张药首次应用于临床以 来，历经50多年，药学工作者合成了大量苯乙醇胺类化合物，并对 此类化合物的构效关系进行了较系统的研究”71“：1)芳香基团、且 ‘ 一羟基、胺基侧链均为必须基团。2)侧链胺中，伯胺、仲胺高效，叔 胺和季胺盐几乎无效。3)仲胺中，胺上取代基增大，对B受体亲和 力和内在活性均增加，8，受体的选择性也增加，而。受体效应减弱。 由于取代基的增大有助于和受体的疏水性区域键合，并可