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死亡受体的激活途径 配体+受体 受体三聚体化 caspase-8 Apoptosis DISC DISC: death inducing signaling complex 受体死亡结构域 受体相关的死亡结构域蛋白 Procaspase-8 死亡受体的激活途径 主要信号传导通路 死亡受体通路 (外凋亡通路) 死亡因子及受体 TNF/ TNFR FasL/Fas 线粒体途径 (内凋亡通路) mPTP: 正常情况下→绝大多数呈关闭状态 射线，化疗药，氧化应激，钙稳态失衡→开放. 线粒体通透性转换孔 （mitochondrial permeability transition pore, mPTP ） 凋亡诱导因子 细胞色素C （cytochrome C, Cyto-C） 凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor, AIF） 凋亡蛋白酶激活因子（apoptosis protease activating factor, Apaf） 凋亡复合体 Caspase activtion and recruitment domain Apaf-1 Cytochrome C ATP ATP Pro-casp-9 Pro-caspase 3 caspase 3 线粒体通路 Pro-casp-9 caspase recruitment domain，CARD Pro-casp-9 apoptosome 细胞凋亡的相关基因 抑制凋亡基因 促进凋亡基因 双向调控基因 Bcl-2，IAP Bax，AIF， bid, wtP53 c-myc Bcl-2的抗凋亡机制 Bcl-2的高表达维持了线粒体内钙稳态，阻止了线粒体膜电位的下降和线粒体膜稳定线粒通透性转换孔的开放，抑制了线粒体促凋亡蛋白的释放 结合Apaf-1和Caspase9，阻止Caspase级联反应 Bcl-2相关X蛋白（Bax） 同源二聚体 异源二聚体 细胞凋亡和疾病汇总 2002年诺贝尔生理与医学奖获得者 英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨、英国人约翰·苏尔斯顿 器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡 死：静如秋之落叶 在体内外因素的诱导下，由基因严格 调控而发生的自主性细胞有序死亡。 Kerr, Wyllie and Currie ：Apoptosis: a basis biological phenomenon with wide-ranging implication in tissue kinetics. (Br J Cancer 1972) 1.凋亡 (Apo离开ptosis脱落) 2.形态学变化 电子显微镜 坏死 凋亡 性质 病理性 生理或病理性 诱导因素 强烈刺激、随机发生 弱刺激、非随机发生 形态变化 细胞肿胀、细胞结构 全面溶解、破坏 细胞膜及细胞器相对完整、细胞皱缩、核固缩 染色质 稀疏、分散、呈絮状 致密、固缩、边聚 细胞形状 裂解成碎片 形成凋亡小体 生化特点 被动、无新蛋白合成 不耗能 主动、新蛋白合成 耗能 DNA电泳 随机降解， 电泳呈弥散条带 DNA片段化（180-200bp）， 电泳呈“梯”状条带 炎症反应 有 无 基因调控 无 有 潜伏期 无 数小时 生理性凋亡 确保正常生长发育 维持内环境稳定 发挥积极的免疫防御功能 3.生物学意义 （生理性和病理性细胞凋亡） 病理性凋亡 凋亡不足 肿瘤、自身免疫性疾病 凋亡过度 老年性痴呆、心肌的缺血再灌注损伤、艾滋病 凋亡不足+凋亡过度 动脉粥样硬化 4.凋亡的调控信号 激素和生长因子 失平衡 微生物学 因素 细胞因子 理化因素 免疫性 因素 5.凋亡的分期 诱导因素 受体或直接作用 死亡信号 凋亡相关基因的激活 巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞 诱导期 执行期 消亡期 DNase (+) (核酸内切酶) Caspase (+) (凋亡蛋白酶) 凋亡的发生机制 凋亡的相关酶学变化 凋亡的主要信号转导通路 死亡受体通路 线粒体通路 凋亡的相关基因 “凋亡蛋白酶”（cysteine-containing aspartate-specific protease, Caspase ） 内源性核酸内切酶(DNase) 重要酶 “凋亡蛋白酶”（cysteine-containing aspartate-specific protease, Caspase ） 是一组对底物的天冬氨酸部位有特异性水解作用， 其活性中心富含半胱氨酸的蛋白水解酶。 Caspase 的分类 类型 成员 生物学特性 起始Caspase Caspase-2,8,9,10 启动凋亡 效应Caspase Caspase-3,6,7 凋亡的执行者 水解特定蛋白质 N C P