全面看待氯吡格雷课件.pptVIP

引发药物储存和用药安全的广泛讨论 “相对来说，采用铝塑泡罩等独立包装的药品比瓶装药，在防潮、避光、隔离空气等方面更具有优势，有利于增加药物的稳定性” …… “即使是同样化学成分的药物，由于制作工艺不同，药品的疗效和稳定性也可能不一样，也会有不同的储存要求” 如何应对药物“隐性”变质带来的不良反应风险？ R-旋光异构体无抗血小板活性 人体耐受性差 是氯吡格雷中最主要的杂质成分 通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是: 在原料生产阶段，含量不得高于1.0% 在药品出厂前检测，含量不得超过1.0% 在达到药品的有效期检测，含量不得超过1.5% 晶型晶型I : 不稳定，活性S型易转化为R型(失活) 晶型晶型II : 稳定，活性S型不易转化为R型 氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体 动物试验结果表明：R-旋光异构体含量在体内的升高，可导致皮疹、惊厥等不良反应 早期的动物研究结果表明：波立维?进入体内后R-旋光异构体的手性反转比例极低，绝大多数以S-旋光异构体在体内代谢起效，从而避免了不良反应的发生 Reist M et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000;28:1405-1410 氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体 2003年, 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的波立维?仿制药；这18种仿制药的质量直接与波立维? 相比较 18个copies, 5个国家 印度, 中国, 阿根廷,乌拉圭 ,多米尼加共和国 不同氯吡格雷产品杂质含量测定－鲁汶大学研究结果 检测方法说明 每个样本都在室温40C、相对湿度75%条件下包装待检，包装即刻后分两个时间点分别测所有样本的纯度和杂质含量： Time 0 : 包装完成即刻 Time 3m： 初始包装后在上述规定的温度、湿度条件下存放3个月 含量测定－9个仿制品低于允许范围95～105％ 含量95% 印度 中国 50% of the samples did not comply with the 95–105% limits for content 国产某仿制品(No16)杂质含量高出波立维?近5倍 全面看待氯吡格雷 提要 氯吡格雷药理学特性 影响氯吡格雷抗血小板效应的因素 氯吡格雷：药代动力学特性 口服吸收率50% 85%被脂酶水解灭活 15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。 血浆半衰期为 8小时，活性代谢物半衰期为30分钟 4倍剂量，可使活性代谢产物浓度加倍 肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似 氯吡格雷：药效动力学特性 氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性) 活性代谢物与血小板P2Y12受体 不可逆 结合,使血小板永久失活 口服后2小时逐渐显效，连续用药 5 天达稳态(抑制5?M ADP诱导的聚集率 50% , 出血时间为基线的1.5-2倍) 效应具有剂量及时间依耐性, 不受血透影响 停药 5 天血小板聚集功能恢复 75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜治疗剂量 N=20 N=20 N=21 N=30 N=21 N=11 N=22 N=20 N=20 N=19 N=24 N=19 N=17 N=20 DAY 7 DAY 28 氯吡格雷 安慰剂 10 mg 25 mg 50 mg 75 mg 100 mg 250 mg b.i.d. -20 -10 0 10 20 30 40 50 60 Mean % Inhibition 血小板聚集抑制 噻氯吡啶 Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo Haemo. 1996; 76(6): 939-943 2012年日本COMPASS研究证实：75mg氯吡格雷安全性良好 日本一项针对75岁以下或体重超过50kg的非心源性缺血性卒中患者开展了一项COMPASS研究，结果显示75mg氯吡格雷二级预防的出血安全性并不差于50mg。 Shinichiro Uchiyama，et al. Cerebrovasc Dis. 2012;34(3):229-39. 治疗中止后5天内血小板活性逐渐回到正常水平 (n=9) 0 1 2 3 4 5 6 -20 -10 0 10 20 30 40 50 60 Mean % Inhibition (+/- SEM) 7 氯吡格