新药人体耐受性试验须注意事项课件.pptVIP

确定起始剂量应注意的问题（2） 注意体重、体表面积与药物剂量间关系 单次给药量可在一天之内分次给予 ? 耐受性试验中须关注的事项 最大耐受剂量的估计 同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量； 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10； 动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2； 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量； 最大给药剂量的估计 不宜从假想的II期临床试验拟用的给药剂量来反推耐受性试验设计的最大给药剂量 也应注意选择相关的适应症参考 估计最大给药剂量须关注的问题 耐受性试验中须关注的事项 终止试验标准的可操作性 ！ 在剂量递增过程中出现了下列不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。 剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作学习，生活等） 半数受试者（如3/6,4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6,4/8）出现较重的不良反应 在达到最大剂量时，虽无不良反应，亦应终止试验。 终止试验标准 不良反应程度的判断标准（1） 不良反应的程度可按下列标准划分 轻度不良反应： 略有不适，可耐受，不影响日常活动，不必处理。如恶心，思睡 中度不良反应： 有不适，较难耐受，影响日常活动，需对应处理。如呕吐，哮喘 重度不良反应： 严重不适，难耐受，应停药并进行及时处理或抢救。 不良反应程度的判断标准（2） 也可参照《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》： 四级分级标准 试验有1/2受试者发生分级标准中的2级或2级以上不良反应则为终止试验标准。 不良反应程度的判断标准（3） 细胞毒类抗肿瘤药： 多采用WHO急性或亚急性毒性分级标准 剂量限制性毒性-DLT： 按WHO的分级标准：受试者接受治疗后出现与药物有关的达到一定程度的毒性反应 细胞毒类药物试验： 有1/3受试者发生DLT此剂量的前一剂量视为最大耐受剂量（MTD） 生命指征、临床症状体征及不良事件应处于监护状态下，观察24～48小时。 个别药物可观察2～5天，应根据药物代谢的规律制定详细的观察时点，出现不良反应者应追踪随访，直到恢复。 试验前和服药24、72小时临床和实验室指标。必要时，7～10天对某些指标进行复查。 观察时间的界定 耐受性试验中须关注的事项 剂量递增的考虑 BioTell Consulting Co., Ltd BioTell Consulting Co., Ltd BioTell Consulting Co., Ltd BioTell Consulting Co., Ltd BioTell Consulting Co., Ltd BioTell Consulting Co., Ltd BioTell Consulting Co., Ltd BioTell Consulting Co., Ltd BioTell Consulting Co., Ltd BioTell Consulting Co., Ltd BioTell Consulting Co., Ltd BioTell Consulting Co., Ltd BioTell Consulting Co., Ltd BioTell Consulting Co., Ltd 新药人体耐受性试验须注意事项 新药临床试验的分期 新药临床试验是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程； 早期小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究； 新药临床试验分为4个阶段，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验； 各期临床试验的目的和试验设计是不相同的。 Ⅰ期临床试验设计与实施 研究的内容 人体耐受性试验 (tolerance trial) 人体药代动力学试验 (pharmacokinetics trial) 人体耐受性试验研究目的 首次观察人体对新药的耐受程度； 不良反应的发生情况 剂量与不良反应发生的关系 实验室指标异常与剂量间的关系 得到人体能够耐受新药的剂量范围； 为人体药代动力学和Ⅱ期临床试验提供参考的给药剂量范围。 　　 关注人体耐受性试验研究的意义 Ⅰ期临床试验是新药早期研发的重要阶段，而人体耐受性试验是新药Ⅰ期临床试验在人体内的初试，因此密切关注人体耐受性试验中各环节的设计与实施，可以尽早的发现药物的特点，尽可能降低受试者的风险，获取新药风险和受益比的信息和资料。 ?　　 注意! 耐受性试验中须关注的事项 如何选择受试者 参照指导原则来建立入选和排除标准； 男女各半? 男科和妇科用药特殊处理。 健康受试者（1） ? 国外多选择男性作为受试者，原因可能如下： 女性为弱势，有自身生理