抗乙型肝炎病毒新药研究进展课件.ppt

小鼠在10、50mg/Kg/d剂量下，连续用Clevudine30天，无明显毒性反应；对人骨髓细胞及H1细胞线粒体无明显毒性。 在土拨鼠肝炎模型实验中，用Clevudine10mg/Kg/d,持续12周，血清WHV DNA下降1000倍，表面抗原下降100倍，肝内WHV DNA复制中间体下降10倍，治疗结束后没有病毒标志物反跳。 在鸭乙肝动物模型中也观察到相同效果。已经证实与抗病毒药物enviroxime(恩韦肟)、3TC、FTC、DAPD、cidofovir有协同作用。 2000年9月-11月，相关的I/II期临床试验已陆续见诸报道。 Clevudine Novirio制药公司正在研制的一系列有抗HBV作用的β-L-2’-脱氧核苷酸类药物。 计划于2001年1-3季度进入临床试验。 L-dA和L-dT口服后能被吸收利用, L-dT的口服生物利用度可达70%,而L-dC要被双磷酰酯甘油修饰后才能被吸收利用, 口服生物利用度较低。 土拨鼠肝炎模型证实用L-dT口服10mg/Kg/d的剂量，可使病毒降低3-9logs，而L-dC用相同剂量仅降低病毒1-5logs，L-dT与L-dC合用有协同作用。 L-dT L-dC L-dA Enzo Biochem和纽约艾伯特·爱因斯坦医学院合作开发的具有免疫调节及抗病毒作用的寡核苷酸药物。 于2000年6月开始慢性乙型肝炎治疗的II期临床试验。 I期临床试验结果显示15例患者用EHT-899口服治疗20周，均可以明显改善疾病症状、降低肝脏转氨酶、减少病毒含量。 动物实验显示EHT-899可以抑制小鼠肝癌的生长，提示该药有潜在的治疗HBV相关性肝癌和其它癌症的作用。 EHT-899 由美国Emory大学研究、Triangle 制药公司获得生产许可证的 Emtricitabine(FTC),是与拉米夫定结构相近的硫代嘧啶核苷类药物。 已于1998年着手进行抗HIV的II/III期临床试验，抗HBV也进入I/II期临床试验阶段。 Emtricitabine(FTC) 临床前研究表明，该药没有与剂量相关性的毒副作用，在100mg/d的剂量下，其抗病毒活性可以达到最大活性的90%；增加剂量到200mg/d，抗病毒活性仅增加5%。 应用转基因小鼠模型及土拨鼠肝炎模型的动物实验证实，FTC可以显著抑制血液中嗜肝病毒DNA水平，停药1周后，同拉米夫定一样，仍有DNA水平回升。 初步的临床试验报道，乙肝患者用25mg/d、200mg/d剂量，持续56天，血清中HBV含量分别可以下降2.0log10和4.3log10。但尚无与其它核酸类似物疗效比较的研究报道。 Emtricitabine(FTC) 干 扰 素 1.Interferon alfacon-1 IFN-α1 Amgen Inc 2.Roferon-A IFN-α2 Hoffman-La Roche Inc 3.Interferon alfa-n3 IFN-α3 Interferon Sciences Inc 4.PEG-Intron (聚乙二醇长效干扰素) Enzon Inc 5.Interferon(gamma1b) IFN-γ1b Genentech Inc 国外已上市的用于抗乙、丙型肝炎病毒的药物 干扰素а 同种细胞受体 干扰素激活基因（ISG） ISG-mRNA 抗病毒蛋白 2-5AS 磷酸二脂酶 蛋白激酶 2-5A 核酸酶激活 病毒mRNA降解 tRNA 的pCpCA末端 降解 病毒蛋白转译抑制 病毒蛋白合成起始受阻 抑制病毒复制 IFNа 在转录和转译水平抑制病毒复制 蛋白合成的起始因子 磷酸化 重组重合干