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人类免疫缺陷病毒耐药性的研究进展 ? 综述与讲座? 人类免疫缺陷病毒耐药性的 研究进展. 林彬.孙晓光,苏生利,林琳,陶小润.傅继华 (山东省疾病预防控制中心,济南250014) 山东医药2010年第50卷第5l期 关键词:人类免疫缺陷病毒;耐药 中图分类号:R512.91文献标志码:A文章编号:1002-266X(2010)5149114493 人类免疫缺陷病毒(my)为艾滋病病原体,具有高度变 异的特点.抗逆转录病毒药物在控制HIV进一步传播,延 长患者寿命及提高生存质量方面有显着作用¨.2】.目前,经 过美国FDA批准的艾滋病抗病毒治疗药物共6大类32种, 包括核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI,8种),非核苷类逆转录 酶抑制剂(NNRTI,4种),蛋白酶抑制剂(PI,9种),融合抑制 剂(n,1种),CCR5拮抗剂(1种),整合酶抑制剂(II,1种); 另有联合抑制剂8种.但HIV耐药毒株的发生与传播已成为 艾滋病防治工作面临的新问题.现就I-IIV耐药产生,耐药对 病毒复制的影响,耐药检测等方面的研究进展进行综述. 1耐药产生的原因 耐药性是指病毒对某种药物敏感性降低,药物抑制病毒 50%或90%生长浓度上升几倍至几十倍以上.HIV耐药是 由HIV高度复制,高度变异及患者长期服药所致. 1.1诱发耐药HIV感染的特征是高水平的病毒复制和更 新.在多数未治疗的HIV感染者体内,淋巴组织中被感染 细胞的总数为1×10一1×10.个,慢性感染期该数目较稳 定,一方面被感染的细胞半衰期短(1—2d),另一方面病毒 不断复制,感染新细胞.复制过程中由于HIV逆转录酶缺 乏校读功能,平均每2000～5000个碱基中即可产生1个错 配,导致被感染个体中的病毒变种非常多,病毒群具有高度 异质性j.同时,基因重组又增加了该种异质性.在一个 HIV感染者体内存在的所有HIV变种形成了一个病毒准 种,其中适应性最强的病毒为优势种,基因变异是随机的, 但在药物选择压力下,能在药物存在情况下继续复制增殖的 病毒株会迅速成为患者体内的优势种,从而导致所谓的诱导 耐药. 1.2初始耐药多数耐药株是经过治疗后产生并传播的, 亦有一些病毒株对一些药物天然有耐药性.第1个抗HIV 的药物齐多夫定在临床应用的第6年(1993年)即发现对该 药原发耐药的HIV感染患者;HIV-2型病毒对多数NNRTI 耐药.另外,交叉耐药扩大并加剧了耐药毒株的产生. 基金项目:国家十一五重大科技专项项目(2008zx10001-0004). +通讯作者 114 2三种主要与抗病毒治疗有关的耐药变异 2.1NRTINRTI在细胞内转化为活性三磷酸或二磷酸衍 生物,成为HIV-1核苷类逆转录酶(RT)底物的竞争性抑制 剂,抑制RT活性,阻碍前病毒DNA合成;并由于在结构上3 位缺乏羟基,在他们结合到前病毒DNA链的3末端时,不能 再进行5~--~3磷酸二酯键的结合,终止了病毒DNA链的延 长,抑制HIV复制.当耐药突变发生后,通过影响NRTI与 病毒DNA结合能力或将NRTI从过早中止的DNA链末端移 出去,产生耐药.AZT是第一个上市的抗艾滋病药物(1987 年),临床应用时间较长.单个氨基酸取代可引起高度耐药的 有M41L,D67N,K70R,10W,1215Y/F和K219E/Q,可使药 物半数浓度(Ic∞)降低gt;100倍,其中以T215Y/F为最重要 的取代】.这些AZT耐药突变亦可对d4T,ddI有不同程度 的交叉耐药.AZT与ddNs(指ddl及ddC)联合用药可发生 另一系列的多药耐药突变,有多处取代(A62V,V75I,耵7L, Fll6Y及Q151M),其中以Q151M最重要,突变过程经常是 从Q151M变异开始,此后,其他变异就会逐渐积累,增加耐 药的程度和增强酶的活性.在AZT突变的基础上,还可发 生插入或缺失突变j,产生高度耐药(gt;1000倍).其他 NRTI亦可引起单个取代的耐药突变及交叉耐药,3TC引起 的M184V,对3TC及FrC高度耐药(gt;100倍),与ddC及 dd!有轻度交叉耐药,分子机制为此突变RT的巨大的侧链 (Va1)与3TC/FTC的氧硫环之间发生空间障碍,影响二者的 聚合反应.3TC的耐药变异可逆转齐多夫定耐药株,使其恢 复对齐多夫定的敏感性,并可延缓齐多夫定耐药变株产生. 临床研究显示,31℃耐药株的出现对联合用药(3TC+AZT) 疗效影响不大,故3TC+AZT为HAART常用组成部分. 2.2NNRTI1INNRTI是小分子,对逆转录酶的催化疏水 口袋部位具有很强的亲和性,与逆转录酶结合后影响酶的适 应性,阻碍酶DNA的合成.NRTI治疗失败后产生选择性耐 药变异位点均在这些复合物的口袋靶部位,变异后酶与药物 的