CYC和CYCVKORC基因多态性检测在临床中的应用.ppt

* 了解不同基因型对药物疗效的影响得先了解药物本身性质，起作用的成分 * 华法林是两种不同活性的消旋异构体 R 和 S 型异构体的混合物 ， S 型异构体提供70%华法林抗凝作用。 CYP2C9*1/*1野生型基因，快代谢表示能较快将华法林代谢为无抗凝活性的羟化物，需要更大剂量的华法林VKORC1（GG），对应酶活性高，能产生更多有活性的凝血因子，需更大剂量的华法林 * 腺嘌呤?A. 鸟嘌呤?G. 胞嘧啶?C. 胸腺嘧啶?T?尿嘧啶 U * 什么样基因类型对应什么样代谢类型 * 日剂量，非公斤体重剂量且突变基因的构成比不一样 * - * k * CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因多态性检测在临床中的应用 陈思洽 汕头大学医学院第一附属医院 神经内科 * 目录 CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因介绍 CYP2C19不同等位基因类型及临床意义 CYP2C9/VKORC1不同等位基因及临床意义 * CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因 CYP2C19：细胞色素P450酶2C19 CYP2C9：细胞色素P450酶2C9 VKORC1：维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1 ☆ CYP2C19酶可影响氯吡格雷代谢 ☆ CYP2C9/VKORC1酶可影响华法林代谢 * CYP2C19 CYP2C19酶，是?P450药物代谢酶家族中的重要一员，存在于肝微粒体中 CYP2C19野生型等位基因：CYP2C19﹡1 存在CYP2C19﹡2～CYP2C19﹡28等多种突变等位基因 CYP2C19﹡2和CYP2C19﹡3为主要突变体，为功能缺失的等位基因 CYP2C19﹡2：外显子5第681位碱基发生GA突变（ 681G→ 681A ） CYP2C19﹡3：外显子4第636位碱基发生GA突变（ 636G→ 636A ） * CYP2C19不同等位基因类型 野生型纯合子：快代谢型（中国人占 42.4%） CYP2C19﹡1/﹡1：636GG，681GG ﹡1 ﹡1 636 681 野生型 突变型 * CYP2C19不同等位基因类型 2、野生型基因与突变基因杂合子：中代谢型 （中国人占 43.4%） CYP2C19﹡1/﹡2 ： 636GG，681GA CYP2C19﹡1/﹡3 ： 636GA，681GG 681 681 636 636 野生型 突变型 ﹡1 ﹡2 ﹡1 ﹡3 1 2 * CYP2C19不同等位基因类型 3、突变基因纯合子或杂合子：慢代谢型 （中国人占 14.2%） CYP2C19﹡ 2／﹡2： 636GG，681AA CYP2C19﹡ 3／﹡3： 636AA，681GG CYP2C19﹡ 2／﹡3： 636GA，681GA 野生型 突变型 ﹡ 2 ﹡ 2 ﹡3 ﹡ 3 ﹡ 2 ﹡3 636 681 636 681 636 681 1 2 3 * Mega等发现162例健康受试者中，携带CYP2C19突变等位基因者与非携带者相比，氯吡格雷活性代谢物的浓度水平降低约32.4％，血小板抑制率降低约9％。 而在另一项临床试验中，发现同样为氯吡格雷治疗，携带CYP2C19突变等位基因者与非携带者相比，因心脑血管事件死亡的相对风险增加53%（12.1% vs 8.0%），支架内血栓形成的风险增加3倍。 * CYP2C19基因检查结果 * CYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药建议 快代谢（﹡1/﹡1 42.4%） 中代谢（ ﹡1/﹡2、 ﹡1/﹡3 43.4% ） 慢代谢（ ﹡2/﹡2、 ﹡3/﹡3、 ﹡2/﹡3 14.2% ） *CYP2C19基因对氯吡格雷药效无影响 *ACS及PCI术后使用常规氯吡格雷剂量（ 75mg/d ） *高血栓风险病人可考虑增加剂量 *PCI术后一定时间内使用双倍氯吡格雷（150mg/d），之后改为75mg/d *换用替格瑞洛或普拉格雷 *氯吡格雷无效风险大大增加，易发生心脑血管事件 *优先考虑换用新药替格瑞洛或普拉格雷 *PCI术后联用其他抗血小板药物，如西洛他唑，两联变三联抗血小板。 Scott SA, Sangkuhl K, Gardner EE, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011 Aug;90(2):328-32. Holmes DR Jr, Dehmer