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* 置信区间 置信区间分析：生物等效性分析中常用90%的置信区间分析，即为受试制剂的生物利用度有90％的可能性在此范围之间。 生物等效判断标淮: AUC的90%可信限在参比制剂80%～125%范围。 Cmax的90%可信限在70%～143%范围。 tmax用非参数检验, 无差异性为生物等效。 一、缓释与控释制剂的药物动力学设计 二、缓释与控释制剂的生物利用度与生物等效性研究 三、缓释与控释制剂的质量评价 第三节 缓释与控释制剂的药物动力学 缓释与控释制剂的定义 缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。 控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，且与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。 缓释、控释制剂和普通制剂的比较 缓控释制剂设计与评价的药物动力学原理 缓释与控释制剂的药物动力学设计 由于 符合一室模型药物的血药浓度与时间关系为 对于控释制剂 如果吸收过程不能被忽略 ，则 如果控释部分以零级速率释放药物，同时有速释部分剂量 时，血药浓度与时间关系为： 缓控释制剂的剂量设计 当控释制剂以零级速率释放药物时，控释制剂的维持剂量Xm等于释放速率 与维持时间T的乘积，而释放速率 应与体内药物消除量相等，即： 如临床治疗希望该药物达到的稳态血药浓度为 则 或 速释剂量的校正方法为： 控释制剂的总剂量为速释剂量与缓释剂量之和，则 控释制剂的速释剂量与维持剂量所产生的血药浓度时间曲线 维持剂量滞后释放的控释制剂血药浓度曲线 不同半衰期药物的缓释速释剂量比 半衰期（h） 缓释 6h 缓释 8h 缓释12h 1 4.60 5.54 8.32 2 2.08 2.77 4.16 3 1.39 1.85 2.77 4 1.01 1.29 2.08 5 0.83 1.11 1.66 6 0.69 0.92 1.39 7 0.59 0.79 1.19 8 0.52 0.69 1.04 9 0.46 0.62 0.92 10 0.42 0.55 0.83 缓控释制剂生物等效性研究的基本要求 1．参比制剂 如果国内已有相同产品上市，应选用该缓、控释制剂相同的国内上市的原创药或主导产品作为参比制剂；如系首创的缓、控释制剂，则可以该药物已上市同类普通制剂的原创药或主导产品作为参比制剂。 缓释与控释制剂的生物利用度与生物等效性研究 2.单剂量给药试验 实验设计基本同普通制剂，给药方式应与临床推荐用法用量一致。 注意：Cmax 、tmax 为单个试验点数据，其准确程度有赖于试验设计时的时间点确定及药物消除速度、表观分布容积的影响，此外缓、控释制剂的药时曲线一般达峰时间不明显，峰浓度多为平台状并维持较长时间，有时还会出现多峰现象,因此使用Cmax与tmax反映药物的吸收速度将出现较大误差。 注意： 2、MRT不宜用于反映一些t1/2较长药物的吸收速度。 3、MAT实验成本较高。 单剂量试验应提供的药物动力学参数： （1）各受试者受试制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线。 （2）AUC 0→∞ 、AUC 0→?、Cmax 、tmax和F 值，并应尽可能提供其它参数如平均滞留时间（MRT）等体现缓（控）释特征的指标。 3.多次给药试验 具体要求参考以下的介绍。 4.食物影响试验 食物对缓、控释制剂的影响较大。食物影响试验的试验设计是2×3交叉设计。所测定的指标有AUC和Cmax。具体设计方法可参考本章第二节拉丁方试验设计的内容。 DF=(Cmax-Cmin)/Cav AUCss Cmax Cmin Cav=AUCss/τ τ 单次给药及多次给药试验 重复给药的人体生物利用度和生物等效性研究 目的: 比较缓控释制剂与参比制剂多次给药达 Css时, 药物的吸收程度、Css和峰谷波动 的情况。了解缓、控制剂的药物动力学 规律及特点。 1. 服药方法: 受试制剂: 每日早上空腹服药一次。 参比制剂: 每日服2～3次, (早、中、晚)。 2. 服药持续时间: 根据药物消除t1/2估算, 7t1/2。 3. 采血点: 达Css后, 采取三次谷浓度血样和末次给药后的系统采样。 4. 进行血药浓度分析并绘制血药浓度-时间曲线。 5. 药物动力学参数估算: AUC、Cmax、Cmin、tmax、Css、Cav、t1/2、DF和F值。 6. 进行生物等效性、峰谷波动及Cs