病理学讲义第五章肿瘤.ppt

环境因素 遗传因素 干细胞DNA的某些突变 激活促进增长的癌基因 灭活肿瘤抑制基因 改变基因产物的表达；丧失了调节性基因产物 恶性肿瘤 基因突变 化学致癌物 电离辐射 致癌病毒 恶性肿瘤发生机制 1. 原癌基因、癌基因及其产物 (1) 原癌基因(proto-oncogene):  正常细胞中存在的编码促进细胞生 长的基因序列. (2) 细胞癌基因(cellular oncogene):  正常细胞中存 在的与病毒癌基因相 同的DNA序列,又称原癌基因. (3) 癌基因(oncogene): 由原癌基因衍生而来的具有转化细胞能力的基因. (一) 癌基因(oncogene) 一、肿瘤发生的分子生物学基础 (4) 原癌基因产物和正常功能: ① 生长因子:VEGF、FGF、PDGF  ② 信号转导蛋白: ras(GTP结合蛋白)  ③ 核调节蛋白: myc(转录活化蛋白)  ④ 细胞周期调节蛋白: cyclin 、 CDK  (周期素依赖激酶) 2.原癌基因的激活 原癌基因 结构改变 基因表达调节的改变 细胞癌基因 结构改变 （突变） 点突变 染色体易位 基因扩增 产生异常功能的癌蛋白导致基因错误表达 癌蛋白—突变的癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的生长调节作用 基因表达过度 产生过量的结构正常的生长促进蛋白 致细胞生长信息的过度或持续出现 细胞转化 （二）肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 1. 正常细胞内存在的编码抑制细胞生长的基因序列。 正常肿瘤抑制基因的产物 抑制 细胞生长 功能丧失的肿瘤抑制基因的产物 促进 细胞的肿瘤性转化生长 肿瘤抑制基因 Rb基因 P53基因 其产物是以转录调节因子的方式调节核转录和细胞周期的核蛋白 肿瘤抑制基因 等位基因突变×2 纯合子缺失 基因失活 常见肿瘤抑制基因: (1) Rb基因: 从显性遗传的儿童视网膜母细胞瘤中克隆  功能→调节细胞周期 失活→受累细胞进入S期持续增生 RB＋磷酸化（失活状态） 丧失与细胞内蛋白形成复合物的能力 活化s期基因的转录 G0或G1期 RB －磷酸化 （活化状态） 和转录因子E2F家族结合 阻断DNA上的S期基因的转录 (2) p53基因:是细胞生长周期中的副调节因子，与细胞周期的调控，DNA修复，细胞分化，细胞凋亡有关，故有“分子警察”之称 P53基因 野生型：其蛋白极不稳定，有反式激活 功能和广谱的肿瘤抑制作用 突变型：具有转录调节作用，与癌基因 一样，可促进细胞恶性转化 电离辐射，致癌剂，致突变剂 正常细胞（P53基因正常） DNA损伤 缺氧 野生型P53蛋白活化与DNA结合 靶基因转录上调 P21（CDK抑制者） GADD45(DNA修复基因） Bax（凋亡基因） G1期停止 DNA修复成功 DNA修复失败 恢复为正常细胞 细胞凋亡 P53基因突变或缺失的细胞 DNA损伤 突变型P53蛋白使其依赖的基因不能活化 细胞周期无生长停止 DNA不能修复 细胞突变 克隆性扩增和附加突变 恶性肿瘤 3.凋亡调节基因和DNA修复调节基因 凋亡基因：调节细胞进入程序性细胞死亡的基因 抑制细胞凋亡—如bcl-2，通过广泛抑制各种刺激剂诱导的细胞凋亡，延长细胞活力而发挥生物学作用。 诱导细胞凋亡—如bax，具有凋亡诱导活性。 正常情况下，bcl-2和bax在细胞内保持平衡，如果bcl-2蛋白增多，细胞则长期存活，如果bax蛋白增多，则进入凋亡。 DNA修复基因：维持基因组稳定性。 1.端粒:染色体末端的DNA重复序列， 其长短与细胞寿命有关。  2.端粒酶:使缩短的端粒得以恢复。 体细胞:无端粒酶,复制50-70次。 生殖细胞 恶性瘤细胞 （四）端粒及端粒酶和肿瘤： 端粒酶活性 复制能力很强 单个基因改变→不能导致恶变几个癌基因激活两个以上抑癌基因失活 凋亡调节基因改变DNA修复基因改变 （五）多步癌变的分子基础: 恶性转化 → 第十二节 肿瘤的病因学 肿瘤病因 肿瘤病因是指引起肿瘤发生的原始因素 外源性因素 内源性因素 化学因素 物理因素 生物因素 营养因素 遗传因素 免疫因素 激素因素 精神因素 外环境可能的致病因素 机体抗肿瘤能力下降，有利于外界致病因素发挥作用的机体内部因素 外源性因素 化学致癌物 物理因素 生物因素 营养因