免疫抑制剂的临床应用讲义.ppt

18KD的可溶性蛋白亲免素A（CyP-A） 12KD的可溶性蛋白（FKBP12） 5%-12%于粒细胞、4%-9%于淋巴细胞； 半衰期测定方法和目标人群不同，半衰期具有很高的变异性。健康人-严重肝病患者 半衰期 ：成人 19（10-27）h。 成人3.5-40.5h。 每12小时口服。 任何影响肝脏细胞细胞色素P450代谢系统的药物都可能进一步影响环孢素和他克莫司的血药浓度。 高血压：钙通道阻滞剂会增加血药浓度。 细胞色素P450 3A强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和强诱导剂（利福平）。 非甾体抗炎药-抑制前列腺素产生，致肾血管阻力，肾血流量减少，降低肾小球滤过率。 雷公藤明显升高FK506浓度； 不同种类糖皮质激素的作用特点 为了提高糖皮质激素的临床疗效，对上述甾核的化学结构进行改造。 可的松和泼尼松在肝脏代谢为活性产物——氢化可的松和泼尼松龙。 糖皮质激素副作用取决于剂量和时间。 糖皮质激素可抑制发热等感染中毒症状，常常掩盖感染，使之不易被早期发现而延误治疗。 糖皮质激素使肾脏重吸收水钠增加，尿量减少，致机体的水钠潴留。 白细胞由于靠近血管内皮的中性粒细胞更多进入血循环。 糖皮质激素抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，致肾上腺皮质分泌内源性激素减少，长期大量使用糖皮质激素的患者，突然停药出现肾上腺皮质功能不全。 易出现：1.口服相当于20mg/d以上剂量的泼尼松3周以上；2.晚上服药者；3.已出现Cushing面容者。 骨质疏松：抑制成骨细胞增加、促进其凋亡；促进破骨细胞分化并靠近骨表面；减少肠道钙吸收、促进肾脏钙排泄。 基团（氨基、羟基、巯基） 烷化剂是第一个用于治疗肿瘤的化疗药物。 氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气），1917年第一次世界大战德国将芥子气用于战争。 1929年Berenblum第一次发现芥子气可抑制小鼠肿瘤生长； 1931年Adir试用于乳腺癌，但因副作用太大而放弃。 后来有人合成一系列氮芥； 第二次世界大战一次沉船事故，氮芥使船员白细胞下降； 患有类风湿关节炎的美国人在运送过程中因氮芥泄漏而误吸，自觉关节疼痛好转。 氮芥用于肿瘤疾病和自身免疫性疾病。 环磷酰胺水溶液仅能稳定2-3小时，现用现配。 交叉联接 烷化剂是细胞周期非特异性药物。即可影响增殖期淋巴细胞，也可影响处于静止期的细胞，使循环中的淋巴细胞数目减少。 B淋巴细胞较T淋巴细胞对环磷酰胺更敏感，能选择性抑制B淋巴细胞；明显降低自然杀伤细胞活性。 其免疫抑制程度与剂量和疗程呈正相关。 特别对抑制特异性抗体产生的效应显著； 可诱导肾小球系膜细胞的凋亡，从而减轻肾小球炎症， 并有改善肾间质病变， 防止肾组织纤维化的作用。 约95%的环磷酰胺从肾脏清除。 美司钠含有半胱氨酸化合物，能与环磷酰胺的毒性代谢产物结合，形成非毒性产物自尿中迅速排出体外。 Horiuchi等研究发现：膀胱冲洗不仅会增加尿道损伤和尿路感染的危险性，而且其本身就是出血性膀胱炎的危险因素。 High-frequency endoluminal ultrasonography for staging transitional cell carcinoma of the bladder. 毒副作用呈剂量依赖性 骨髓抑制常见且呈剂量依赖性； 肺部感染和带状疱疹 出血性膀胱和移行上皮癌是环磷酰胺治疗的严重合并症； 苯丁酸氮芥没有膀胱毒性，诱发血液系统恶性肿瘤，特别是急性髓细胞白血病的发生率高于环磷酰胺。 类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病； 狼疮性肾炎、原发性小血管炎肾损害、IgA肾病、难治性肾病综合征、紫癜性肾炎 可经肝肠循环再吸收；43%从尿排出，48%经胆汁由粪排出； 老年人和肾功能不全患者不需调整剂量； 肝酶升高为剂量依赖性可恢复；用药前和用药后每月需监测肝生化；若用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗； ①ALT升高2倍以内（＜80U/L），继续观察； ②ALT升高2-3倍（80-120U/L），减半量服用，若持续升高或仍在80-120U/L，中断治疗； ③ ALT升高3倍以上（120U/L），停药观察，停药后ALT恢复正常可继续用药，且加用保肝药物，多数病人ALT不再升高。 ① 白细胞≥3×109/L，继续观察用药； ② 白细胞2×109/L- 3×109/L，减半量服用，多数病人恢复正常；若仍＜3×109/L，中断服药； ③ 白细胞＜2×109/L，中断服药。 高血清蛋白结合率和存在肠肝循环，有时需2年才能从血清中完全清除。可口服考来希胺（消胆胺）或活性碳加快清除。 消胆胺为阴离子交换树脂，降胆固醇，影响胆汁酸重吸收，干扰肝肠循环。 口腔溃疡、脱发、皮疹。 片剂10mg、20mg、100mg 威尔斯亲王医