中医药抗肝纤维化.ppt

Bissell, D. M. et al. Hepatic Fibrosis and Cirrhosis in Hepatology A Textbook ofLiver Disease 3rd ed 1996: 517 人类的肝硬化是不可逆的 文献中肝纤维化可逆的报导 CCl4模型 Okazaki,1936 大鼠胆管结扎梗阻性 Zimmermann H, 1992 血吸虫性 Dunn MA, 1994 Thioacetamide Okanoue, 1995 血色病 Powell LW, 1970 Wilson病 Falkmer S, 1970 PBC Kaplan, 1997 自身免疫性肝炎(皮质激素) Dufour, 1997 乙肝(Lamivudine) Lai CL, 1999 丙肝(IFN-?2b) Everson GJ,1999 血吸虫 Ravaoalimalala VE, 1998 酒精性 Rubin E, 1967 人 动物模型 肝纤维化是可以逆转的，而肝硬化是不可逆的。 Friedman S. L. Hepatic Fibrosis in Schiff’s Diseases of the Liver. 8th ed. 1999: 371 野生型 (n=221) 随机化后的时间 (月) 0 5 10 15 20 25 0 6 12 18 24 30 36 安慰剂 (n=215) 5% 21% 持续抑制病毒复制延缓肝硬化患者疾病进展 LVD 耐药 (n=209, 49%) 13% Liaw Y-F, et al. NEJM 2004; 351:1521-1531 疾病进展 (患者的%) 疾病进展终点: HCC, 肝脏失代偿 或死亡 抗纤维化治疗策略 病因治疗 抗纤维化治疗（病因不能去除时？） 抗氧化剂 抑制星状细胞活化 促进ECM降解 促进星状细胞凋亡 Pinzani M,et al. J hepatology.42(2005) S22-36 抗纤维化治疗策略 Pinzani在其综述中将抗纤维化药物分为如下类型： 直接抗纤维化药物 间接抗纤维化药物 抗氧化剂 Pinzani M,et al. J hepatology.42(2005) S22-36 直接抗纤维化靶位： 抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型前胶原分泌及胶原沉积； 抑制α平滑肌肌动蛋白的表达，抑制HSC活化； 抑制TGFβ1水平及其介导的胶原分泌，抑制CTGF表达； 抑制TIMP1基因表达，诱导MMP1(或MMP13）基因表达。 间接抗纤维化靶位： 抑制PDGF-BB介导的HSC的增殖； 抑制PDGFβ受体细胞外裂解，下调TGFβ1Ⅱ型受体表达； 促进HSC的凋亡。 抗氧化剂 减少TNFα的分泌； 抑制肝内脂质过氧化； 清除氧自由基。 目前认为，ROS可直接激活HSC，故抗氧化剂更应列入直接抗纤维化药物。 While preclinical development of potential anti-fibrotics is far advanced, with numerous pharmacological targets and promising agents, almost none has entered clinical validation. 尚无一种抗纤维化西药经过临床验证有效 Schuppan教授发表于《Journal of Hepatology》的文章指出： 抗纤维化西药临床前研究已经比较深入，但是几乎没有一种能够经过大规模临床研究验证有效性，进入到临床治疗中。 中医对肝硬化的认识 中医学按五脏分为五积，肝硬化属于“肝积” 、“脾积”； 《难经》“肝之积名曰肥气，在左胁下，有头足，久不愈，令人咳逆， 亥疟，连岁不已”；脾之积名曰痞气，在胃脘，复大如盘，久不愈，令人四肢不收，发黄疸，饮食不为肌肤”。 血瘀是主要病理因素 《灵枢·百病始生》：“若内伤于忧