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技术报告30：最终湿热灭菌参数放行 1999 增补版 1. 范围 这份报告为最终灭菌产品在放行时删除无菌测试提供了基于验证、运行、文件程序的标 准的足够保证。在以前，合理的灭菌验证程序包含为保证参数放行的所有的必要信息，但是 对参数放行没有明确的要求和描述。读者都是参考那些对灭菌工艺验证有详细描述的技术文 件。例如，PDA 技术专题 1 “蒸汽灭菌程序验证”。 根据工艺验证而不是依赖于无菌测试，无菌工艺参数的记录提供了记录的参数。根据于 这篇报告中的方法以及基于对无菌工艺参数记录的审核，一个良好的湿热灭菌工艺可以发布 放行来对对最终容器里的产品无菌进行验证。 技术报告30 仅仅应用在湿热灭菌产品。如果其他灭菌工艺的原理在此报告中有探讨过， 也可以考虑将此报告应用早其他的灭菌工艺上。 2. 简介 用于无菌生产工艺的蒸汽灭菌部件和设备没有无菌测试可以进行常规放行。自从没有无 菌测试，参数放行和程序效力基于过程监控。只要无菌工艺验证合格，管理机构通常是可以 接受这种做法。 另一方面，基于符合要求的灭菌程序记录审核和无菌测试结果，最终灭菌产品可以进行 典分配的放行也是很典型的。在制药行业数十年，这种方式通常都被接受。但是，因为无菌 测试在无菌指示上有太多的限制而产生瑕疵，通过程序监控和记录审核确保灭菌程序参数在 验证说明内是决定验证成功的唯一明确的方法。 现在最终灭菌工艺控制和验证的能力，再加上公认传统无菌测试数值的缺失，为管理部 门接受无专用注册设备或其他控制障碍的参数放行提供了机会。 2.1 无菌测试的重要性 无菌测试长时间被公认为没有足够的信心确定产品是无菌的。药典中的观点，影响无菌 产品的放行不是基于无菌测试而是依赖验证已得到了公认。Spicher 和 Peters 精心详细的对 无菌测试的数据进行统计。从这些数据上可以清楚的显示，无菌测试除了导致灭菌程序的失 败，不能发现任何问题。发现污染的可能性（p），污染密度（c ）以及样品数（n）可以用下 列等式表达 n P=1- （1-c ） 从无菌保证的目的看来，c 变成了无菌保证水平 （SAL ），p 就是无菌测试中能达到无菌信 心水平。从这个等式（图1）可以很容易理解，药典要求无菌测试20 个样品，SAL 为10-1 时， 达到的95%信心水平还不够。当SAL 为10-3 （无菌灌装中污染控制能达到的最低水平）需要 -6 6 测试3000 个样。（当SAL 为最终灭菌要求的10 ，理论上需要3*10 ，当计算模型正确得出 这么大的数据毫无意义。）因此，在对最终容器产品的无菌工艺验证中无菌测试明显没有意 义。 2.2 湿热灭菌控制 6 药典要求，在最终容器中的产品灭菌允许的理论的最大污染比率是在10 个单位中出现 一个污染单位。可以通过过度杀灭程序，生物负载/生物指示剂程序，或者生物负载基础程 序来实现10-6 的无菌保证水平。过度杀灭法提供了额外的安全系数，经过正确验证的每一种 方法都可以可靠的达到无菌保证要求的程度。 灭菌验证是参数放行的关键。需建立在和选择的灭菌方法保持一致的可靠科学的考虑之 上。最终容器中产品湿热灭菌可以通过饱和蒸汽、空气蒸汽混合、过热水等这几种程序实现。 一旦容器密封，蒸汽不能进入并且只能和容器进行热交换。蒸汽的饱和度是灭菌柜多孔性装 在程序的很关键的因素，但仍然没有容器密封程序重要。它的无菌保证只需考虑冷点的容器 里的时间/温度曲线。在几何上的装载模式，冷点是可以重现的。 蒸汽灭菌验证在PDA 技术专题1 （目前已修订）和等效的文件中有全面的描述。 在程序开发时，选择的程序的有效性应当经过证明。即使是标准的过度杀灭法，也应该 显示在灭菌产品的所有部分的灭菌条件都应该达到和有效。 如果灭菌有效性在灭菌程序开发过程中有足够的体现，并且冷点的位置已经找到，灭菌 工艺完全取决于容器冷点的时间/温度曲线的测量。过程数据测量可以精确到+1℃.1℃的偏