第十七章缓释控释制剂和迟释制剂教学教材.pptVIP

第十七章缓释控释制剂和迟释制剂;第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂;缓释制剂(sustained-release preparations)用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 在规定释放介质中，按要求非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。 药物释放主要是一级速率过程;控释制剂(controlled-release preparations) 在预定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。 在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。 广义控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于其范畴。狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程.;;二、缓释、控释制剂的特点 减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数；特别适用于长期给药的患者。 保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； 减少用药总剂量，可用最小剂量达最大药效;三、缓释、控释制剂的应用范围;缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂； 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。;（一）溶出原理; 以扩散为主的缓、控制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。;1、水不溶性包衣膜;2、含水性孔道的包衣膜;3、通过聚合物骨架扩散;利用扩散原理达到缓、控释作用的方法;（三）溶蚀与扩散、溶出结合;（四）渗透压原理（控释）;只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。 此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。;（五）离子交换作用;（一）影响因素 理化因素 生物因素 ;溶解度 溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低） 缓控释制剂处方中一般应加入适量的高分子缓释材料，作为阻滞药物释放的屏障，这些缓释材料对固体药物溶解度有较大影响 ;粒度（难溶性药物） 药物的溶解度和溶出速度与粒径有直接关系。 粒径与比表面积的关系：S=W/D×6/d W、D分别为药物质量、密度，d为粒径 Example ：粒子质量为1g，密度为1g/cm3， 若：粒径分别为1mm、1μm时 S1=1/1 ×6/0.1=60cm2 S2=1/1 ×6/0.0001=60000cm2 故极微溶解的药物常用微粉化（1~10μm）方法。;解离度( pKa ) 弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异，分子型易吸收，离子型难吸收 分配系数 药物分配系数高，脂溶性大与细胞膜亲和力大,在体内停留时间长，但水溶性小在胃肠液中浓度低 脂溶性过小，水溶性过大，较难透过细胞膜。吸收差，生物利用度低;剂量（0.5~1.0g） 稳定性 稳定性差的制剂选用固态较好 注意胃肠道破坏 防止氧化、光化等 ;2、生物因素 生物半衰期 t1/21h或12h药物一般不宜 吸收 全胃肠道吸收药物较合适 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 ;代谢 胃肠道首过效应导致生物利用度降低 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低 昼夜节律 时辰药理学;药物的运行状态 胃排空 对被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑ 对主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓ 胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加 食物 食物一般延长吸收；大量脂肪促进胆汁分泌、增加血液循环，增加溶蚀型制剂释药和难溶性药物吸收；酒精加快吸收。;1、药物选择 一般适用于半衰期短的药物(t1/2为2~8h)；t1/21或 t1/212h的药物，一般不宜制成缓、控释制剂 也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP收载其缓释制剂。;剂量很大、药效剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药