抗肿瘤药物临床试验的特点.docVIP

抗肿瘤药物临床试验的特点 ? 114?临床合理用药2011年9月第4卷第9B期ChinJofClinicalRationalDrugUse,September2011,Vo1.4Nn9B 抗肿瘤药物临床试验的特点 杜文力 【关键词】抗肿瘤药物;临床试验;特点 【中图分类号】R979.1【文献标识码】B【文章编号】1674—3296(2011)09B一0114—02 恶性肿瘤是严重危害人类健康的一类疾病,发病率和病死 率逐年上升,已成为中国城市人口的首位死因.尽管现有治疗 手段取得了一定疗效,但多数肿瘤患者生存时间有限,缺乏有 效的可治愈的药物,亟需开发新的药物来满足患者需要.抗肿 瘤新药的开发是所有类别药物研究中力量投入最多,投资最大 的领域,而对这类药物的临床疗效及安全性验证,主要是基于 高质量,规范化的抗肿瘤药物临床试验.抗肿瘤药物临床试验 始于20世纪40年代,历经60余年的发展,从最初的回顾性, 非随机,单中心试验逐渐向前瞻性,随机分组,国际多中心临床 试验方向发展….抗肿瘤药物的临床试验既具有一般药物的 临床试验的共性,也具有不同于其他药物的特点. 1研究对象的特点 抗肿瘤药物临床试验的受试者选择面较窄.通常新的抗 肿瘤药物首先在对标准治疗无效或失败的患者中进行,在获得 对二,三线患者的肯定疗效后,再向一线治疗推进.在临床上 已经具备公认有效的标准治疗方法的情况下,肿瘤患者应当采 用标准治疗方法作为一线治疗.只有在标准治疗失败或复发 的时候,患者才可以考虑参加抗肿瘤药物的临床试验.然而既 往治疗中药物暴露引发的耐药机制可能造成对试验药物的重 叠耐药,因此就可能导致所预期的药物疗效明显降低. 一 般非抗肿瘤药物I期研究选择健康志愿者,没有疗效观 察指标.而抗肿瘤药物往往伴随较大的不良反应,而且健康受 试者不能真实反映在患者中的安全性和有效性,为避免健康受 试者遭受不必要的损害,初次进入人体的I期研究也应选择肿 瘤患者进行,这样也有可能在此阶段同时观察药物疗效,而不 仅限于耐受性和药代动力学.能够在常规药物治疗中获益和 症状改善的肿瘤患者不应该入选I期临床试验,而应选择标准 治疗失败或没有标准治疗的晚期癌症患者.但对于一些非细 胞毒类药物如激素类,酪氨酸激酶抑制剂等,因其毒性相对较 小,也可考虑选择健康志愿者进行部分研究.为尽可能多 的观察药物对不同瘤种的反应,在I期I临床试验中可选择不同 瘤种患者. 2临床试验设计的特点 与一般药物临床试验相同,抗肿瘤药物的临床研究过程也 分为I期,Ⅱ期和Ⅲ期临床试验.但这种临床研究的分期并不 一 定意味着一种固定的开发顺序,肿瘤疾病的特点决定了抗肿 瘤药物的试验设计具有不同于其他药物的特点,按照经典的时 间顺序进行临床试验可能是不适宜的. 由于肿瘤疾病特点和抗肿瘤药物治疗特点,在考虑临床试 验设计时需要考虑以下几个问题:(1)通常抗肿瘤药物的疗效 和安全性与给药方案密切相关,不同的给药方案可能产生不同 的剂量限制性毒性和最大耐受剂量.而对于细胞毒类药物而 作者单位:0500l1石家庄市,河北医科大学第四医院药剂科 ? 经验交流? 言,在毒性可以耐受的前提下尽量提高给药的剂量才能达到最 佳疗效,因此临床研究早期应尽可能对不同的给药方案进行探 索,以便找出能够获得最大疗效且耐受性可以接受的给药方 案.(2)通常一种抗肿瘤药物可能不只是对一种瘤种有效,也 不可能对所有瘤种都具有同样疗效.因此,在临床前药效研究 中,应参考同类化合物或作用机制相似的药物适应证,尽可能 多的进行药物的抗瘤谱的筛选.在早期I/Ⅱ期探索性临床试 验中,也应选择多个瘤种进行临床研究,以获得该药物对不同 瘤种敏感性的初步结果.Ⅲ期研究再针对某个或几个相对敏 感,最具开发价值的瘤种进行大样本研究,获得肯定疗效后,再 选择其它潜在的有效瘤种进行研究.(3)Ⅱ期临床试验在抗肿 瘤药物临床开发进程中起着重要作用,可获得以下几方面的信 息,(1)判断药物是否具有抗肿瘤活性,(2)判断对药物敏感瘤 种以决定是否进一步开发,(3)判断对药物不敏感瘤种从而停 止对这些瘤种的开发.一个有效的Ⅱ期临床试验可淘汰无效 药物,选择敏感瘤种,为Ⅲ期临床试验的决策提供充分依据. 由于Ⅱ期临床试验是探索性研究,而非确证性研究,而且恶性 肿瘤几乎不可能自行消退,可以认为肿瘤的缩小几乎完全是药 物的作用.因此Ⅱ期可不采用随机对照设计.但在有常规 标准有效治疗方法时,推荐采用随机对照设计,将常规标准有 效治疗方法作为对照,目的是尽量在临床试验的早期阶段就能 检验出药物相对已有治疗在疗效上是否具有优势.在Ⅱ期临 床试验设计中尽可能采用单药治疗,从而可以最有效地反应药 物的疗效和安全性.(4)Ⅲ期临床试验必须采用随机设计.由 于抗肿瘤药物Ⅲ期临床试验通常选