毒理学外源化学物致癌作用及方法.pptVIP

* * 分析与评定 剂量－反应关系；染毒组与对照组差异有统计学意义。 阳性结果： 染毒组发生肿瘤，对照组未发生 如仅在高剂量组与对照组比较有统计学意义，那其毒理学意义不如在较低剂量下或在人类可能实际接触的剂量出现有统计学意义的意义大。 阴性结果认定要非常慎重 * * 分析与评定 阴性结果最低要求： 两个种属的动物 两种性别 包括最大耐受剂量 每组动物数大于等于50只 * * 3、人群肿瘤流行病学调查 要判别化学物是否为人类致癌物，流行病学资料具有决定意义。它是确定人类致癌物唯一手段。 基本条件： 足够量的接触人群 一定的接触史（20年左右） 能推算出接触剂量 对照组选择合理（干扰因素的控制） * * 动物致癌试验 描述性流行病学调查（临 床观察） 检出潜在的人类致癌物 发现怀疑人类致癌物 分析性流行病学研究（队列研究，病例对照研究） * * 4、转基因小鼠和基因敲除小鼠 转基因动物：指借助基因工程技术将确定的外源基因通过生殖细胞或早期胚胎导入动物个体的染色体上，在其基因组内稳定地整合进导入的外源基因，并能遗传给后代的一类动物。 基因敲除小鼠：将小鼠基因组中特定内源基因定点突变的小鼠。 化学致癌作用机理、肿瘤病因、发病机制研究 * * （3）免疫抑制 免疫缺陷：易发肿瘤 免疫功能增强：肿瘤自行消退。 免疫逃避：肿瘤生长、扩散、转移 免疫抑制：影响肿瘤的生成，启动免疫逃避。 （二）非突变致癌机制 * * （4）内分泌激素失衡 环境内分泌干扰物：一些外源化学物能通过干扰体内激素的产生、释放、转运、代谢和清除，与相应的受体结合随之在细胞内产生效应，干扰血液中激素正常水平的维持，模拟或干扰正常激素的生理生化功能。 健康影响：生殖障碍、出生缺陷、发育异常、代谢紊乱、肿瘤。 致癌机制尚不明确：可能干扰激素正常代谢、拟激素作用、形成加合物、影响神经免疫等其他系统。 （二）非突变致癌机制 * * （5）过氧化酶体增殖剂激活受体 过氧化酶体 过氧化酶体增殖剂（peroxisome proliferator）：氯贝丁酯、异丙酯、苯二甲酸 作用模式：受体介导模式 PPAR-γ。 诱发肿瘤可能机理：诱导氧化应激状态、导致过氧化氢的产生和降解失衡、损伤细胞内膜或DNA，继而诱导DNA复制，干扰细胞周期调控，影响分化和增生。 （二）非突变致癌机制 * * 三、化学致癌相关的分子事件 基因突变 端粒调控与细胞永生化 “端粒假说” 细胞周期调控紊乱 重要因子功能障碍 细胞凋亡与肿瘤发生 干扰正常凋亡过程 * * （1）基因突变 癌基因、抑癌基因 DNA修复基因 细胞凋亡调控基因 维持基因组稳定 * * * * * * * * （2）端粒调控与细胞永生化 细胞永生化是细胞恶性转化的必经阶段 p53和Rb失活 端粒酶激活 * * 端粒长度 细胞分裂次数 * * （3）细胞周期调控紊乱 * * （4）细胞凋亡和肿瘤发生 * * 在正常情况下，机体内细胞分裂增殖的速度和细胞死亡的速度大致相等，细胞群体的数量处于动态平衡的状态，各种组织器官的生理恒定得以维持。如果由于某种内因或外因的作用，致使细胞群体只有增殖而无死亡，或者细胞增殖速度太快，自然死亡速度太慢，都会导致群体的增殖速度与自然死亡速度失衡，结果导致肿瘤的发生。 * * 三、化学致癌物的分类 （一）根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类 组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者。87种 组2，对人类是很可能或可能致癌物。 组2A，对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。63种 组2B，对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。234种 组3，现有的证据不能对人类致癌性。493种 组4，对人类可能是非致癌物。1种 ICRA * * 分类 IARC US EPA 人证据 动物证据 人类致癌物 1 A 充分 充分或有限 很可能是人类致癌物 2A B1，B2a 有限或不足 充分 可能是人类致癌物 2B C 缺乏或不足 充分或有限b 未分类 3 D 缺乏或不足 不足或缺乏 非致癌物 4 E 缺乏 至少2个物种阴性结果 居于证据权重的致癌物分类 * * （二）根据化学致癌物作用机制的分类 遗传毒性致癌物：进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致突变的化学物质；遗传毒理学试验来检测该类致癌物。 非遗传毒性致癌物：不作用于机体遗传物质的化学致癌物。 * * 1、遗传毒性致癌物 （1）