安立生坦的合成研究.docxVIP

第 43 卷第 9 期 2014 年 9 月 应 用 化 工 Applied Chemical Industry 安立生坦的合成研究 李小刚 ( 天津大学 药物科学与技术学院，天津 300072) Vol． 43 No． 9 Sep． 2014 摘 要: 安立生坦是内皮素受体拮抗剂( EＲA) ，用于治疗肺动脉高压( PAH) 。以二苯甲酮为原料，经 Darzens 反应， 醇解，水解反应得到 2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，然后经非对映体拆分得到( S) -2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基 丙酸，再与 4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶亲核取代得到安立生坦，总收率 30% 。该合成工艺反应条件温和、操作简 易、收率稳定，具有较好的应用价值。 关键词: 安立生坦; 抗肺动脉高血压; 内皮素受体拮抗剂; 合成 中图分类号: Ｒ 914． 5 文献标识码: A 文章编号: 1671 － 3206( 2014) 09 － 1675 － 04 Study on the synthesis of ambrisentan LI Xiao-gang ( School of Pharmaceutical Science and Technology，Tianjin University，Tianjin 300072，China) Abstract: Ambrisentan is an endothelin-receptor antagonist( EＲA) used for the treatment of pulmonary ar- terial hypertension( PAH) ． For the preparation of ambrisentan，benzophenone was used as the starting ma- terial． By a series of reactions，such as Darzens condensation，methanolysis and hydrolysis to give 2-hy- droxy-3-methoxy-3，3-diphenylpropionic acid． The latter was subjected to resolution to give( S) -2-hydroxy- 3-methoxy-3，3-diphenylpropionic acid． Finally，it reacted with 4，6-dimethyl-2-methylsulfonyl pyrimidine via a nucleophilic substitution to give ambrisentan． The overall yield of the title compound was 30% from benzophenone． This synthesis reaction conditions mild，easy to operate and yield stable with good value． Key words: ambrisentan; anti-pulmonary hypertension; endothelin receptor antagonists; synthesis 安 立 生 坦 ( ambrisentan 1 ) ，化 学 名 为 ( + ) - ( 2s) -2-［( 4，6-二 甲基嘧啶-2-基) 氧基］-3-甲 氧基- 3，3-二苯基丙酸，是美国 Abbott 公司研发的内皮素 受体拮抗剂，2007 年 6 月以 S-活性构型于美国首次 上市，商品名为 Letairis［1］。口服用于治疗肺动脉高 血压，有 5 mg 和 10 mg 两种片剂规格，是在波生坦 和西他生坦之后，第三个上市的内皮素受体拮抗剂， 具有高效低毒等优点［2-3］。 Ｒiechers 等［4］1996 年报道了安立生坦外消旋体 的合成路线，以二苯甲酮为原料，与氯乙酸甲酯经过 Darzens 反应，生成 3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸甲酯， 在三氟化硼乙醚催化下醇解，形 成 2-羟 基-3-甲 氧 基-3，3-二苯基丙酸甲酯，后者与 4，6-二甲基-2-甲磺 酰基嘧啶发生亲核取代反应，之后水解得到外消旋 体安立生坦。该路线原料易得，但三氟化硼乙醚试 剂价格较贵，并且安立生坦外消旋体要经过拆分才 能得到 S-构型安立生坦，在最后一步进行拆分，成 本较高。 Ｒiechers 等［5］申请的专利，以二苯甲酮为原料， 与氯乙酸甲酯进行 Darzens 反应，形成 3，3-二苯基- 2，3-环氧丙酸甲酯，在对甲