外用皮质类固醇激素研究进展课件.ppt

外用皮质类固醇激素研究进展 　　 前言 1.外用皮质类固醇的研究历史 2.外用皮质类固醇的药理学研究 3.外用皮质类固醇的临床应用研究 前言 皮肤科医师使用皮质类固醇激素（corticosteroid CS）已有半个多世纪了，外用CS可减少口服引起的系统不良反应。随着越来越多的外用CS制剂上市，合理使用的问题也越来越广泛地受到关注。 1.外用皮质类固醇的研究历史 。可的松( Cortisone ） 1946年合成， Goldman曾用2.5%醋酸可的松软膏治疗114例各类皮肤病无效。 。氢化可的松(Hydrocortisone ） 1950年合成，Sulzberger等用2.5%醋酸氢化可的松软膏治疗皮肤病42例收到良效。此后有很多报导肯定其疗效。 。皮质类固醇（糖皮质类激素）的问世是皮肤科临床治疗的一次革命。 　1.外用皮质类固醇的研究历史 自从氢化可的松问世之后，40余年不断开发新的强效外用皮质类固醇激素. 1960年Vickers和Tighe发现丙酮缩去炎松，这是第一个有局部活性的卤族化合物，治疗银屑病有特殊的抗炎性．同时氟氢缩松（氟氢可的松）和氟甲孕松（氟甲孕龙）亦问世．这些被称为第二代皮质类固醇激素，比氢化可的松的活性强4~6倍 随后，17-戊酸倍他米松和肤氢松问世，被称为第三代，也是含氟的皮质类固醇激素． 1.外用皮质类固醇的研究历史 60 年代后期．出现了17-丁酸氢化可的松和17-戊酸氢化可的松，这些酯类具有与第二代含氟激素相同的中等效力，但比卤化物和局部副作用小的多．Polano把这些不含氟的中等效力的皮质类固醇激素归为第四代． ７０年代末和８０年代初，更强效的丙酸倍他米松和丙酸氯倍他索被介绍，归为第五代．这些强效的化合物在迅速控制疾病上有很大价值，但副作用也很明显 ．８０年代末９０年代初，budesunide问世，它是不含氟的强效激素，在强的松龙的结构上带有C16和C17丁酸副链．其局部活性介于１７丙酸氯倍米松和１７.２１丙酸倍他米松之间；对丘脑－垂体－肾上腺轴的作用类似１７－丁酸氢化可的松，被称为第六代 2.外用皮质类固醇的药理学研究 2.3.皮质类固醇激素作用机制 2.3.1.基因调节学说 2.3.2.非基因途径 特异的S受体存在于正常表皮和真皮成纤维细胞中 在靶细胞内：1.与受体结合 2.激发或抑制mRNA 3.调节蛋白质合成水平 S的抗增生的作用与受体的亲和力密切相关 S与受体的可逆性结合可解释其效力变化 . 2.3.1.基因调节学说 已有数种重要蛋白质的生物合成被认为是皮质类固醇激素调节的，这些蛋白质包括：脂皮质素(Lipocorin)和淋巴因子如白介素－１白介素－２ 脂皮质素（lipocortin）是一个蛋白质家族。皮质类固激素诱导脂皮质素产生．脂皮素抑制磷脂酶Ａ２，从而抑制花生四烯酸释放，使前列腺素和白细胞三烯的产生减少．即通过抑制磷脂酶Ａ２来降低炎症反应。 2.3.1.基因调节学说 白介素-1是一个多肽族，它调节炎症反应的变化．它存在于表皮，当紫外线照射时可释放。 有证据表明白介素-1在表皮合成。在试管内，当人的角质形成细胞暴露于氢化可的松时．白介素-1释放的减少是由于氢化可的松减少白介素-1基因转录所致．因此，皮质类固醇激素阻断白介素-1生物合成的能力是激素抗炎，抗增生作用的原因之一． 有报道糖皮质类固醇影响Ｂ,T淋巴细胞及单核／巨噬细胞的免疫功能，其机制尚末完全明了。 早期的报道认为其主要作用是影响抗原的呈递而不是抗体的产生 糖皮质类固醇抑制数型Ｔ淋巴细胞的活性，包括白介素-2的产生和致有丝分裂原诱导的T细胞增殖。这些作用可被白细胞三烯Ｂ４逆转。这些发现表明皮质类固醇对Ｔ淋巴细胞的抑制可能是通过对磷脂酶Ａ２的抑制路径实现的． 2.3.2.非基因途径 新近研究提示：糖皮质激素的某些作用可以由膜结合受体(membrane-binding receptor)介导，因而可出现快速反应，称为非基因效应 nongenomic effects)。 有人已证实大鼠肝细胞质膜上有糖皮质激素特异结合部位存在。 2.4.外用皮质类固醇药物的研究趋势 寻找局部作用与全身作用分离，即局部抗炎活性强，全身性副作用低，且对皮肤有一定穿透力的药物。 2.5.皮质类固醇激素的结构变化与效力的关系（构效关系） 1、羰基组还原： 可的松（C11酮基）：无效 氢化可的松（C11羟基）：有效。 2、插入双键 氢化可的松（C1、C2间单键）：有效。 泼尼松龙（C1、C2间双键）：抗炎效价增加4?5倍。