川北医学院硕士研究生学位论文开题报告表(2012版).pdfVIP

川北医学院 硕士研究生学位论文开题报告表 （2012版） 论文题目 FTY720对EAE小鼠NO/NOS、MMP-9 的mRNA 及蛋白表达影响 研究生姓名 谭 书 伟 学 号 201102033 导师姓名 余 巨 明 年 级 2011级 攻读学科专业 神 经 病 学 所属院系 临 床 医 学 系 2013 年 6 月 15 日 学位论文开题报告内容的基本要点 1.所选课题目前的国内外研究动态、水平； 2.该领域内存在和亟待解决的问题； 3.所选课题的目的、意义； 4.预期达到的结果、安排； 5.进行该课题所具备的条件； 6.经费预算； 7.进行该课题的难点及其解决方法。 一、立论依据 （包括研究意义、国内外研究现状分析，并附主要参考文献及出处。） 对基础研究，着重结合国际科学发展趋势，论述本课题的科学意义； 对应用基础研究，着重结合学科前沿、围绕国民经济和社会发展中的重要科技问题，论述其应用情景。 多发性硬化(MS)是中枢神经系统一种广泛脱髓鞘性自身免疫性疾病，可能是遗传易感个体与环境 因素作用而发生的自身免疫过程，由于其发病率较高,呈慢性病程和受累人群以中、青年居多,而且导 致严重的功能残障，而成为最重要的神经系统疾病之一。 目前其病因和发病机制不清楚,治疗手段也 有限。因此，深入研究其发病机制及开拓新的治疗方法，具有重要的临床意义.近年来，用MOG诱导 EAE 已经成为国际上研究MS的主要模型[1]。 目前研究认为MS发病与病毒感染、免疫失调、遗传以及环境等多因素相关。本研究主要从免疫 失调的角度剖析多发性硬化可能的发病机制，这是目前研究最多的。大多数学者认为，MS主要是由T 细胞介导引起髓鞘、少突胶质细胞、轴索的特异性损伤。遗传与环境因素使得自身免疫性T细胞及抗 体更容易通过血脑屏障进入中枢神经系统。对s1p1(鞘氨醇1—磷酸盐)受体研究发现，s1p1与T淋巴 细胞迁移有很大关系[2]。 FTY720是类似于s1p1的模拟体。从冬虫夏草中提取， 2010年经FDA认证，FTY720正式成为一 种治疗MS （主要是针对复发缓解型)的口服药物[3]。FTY720本身并不被s1p1s识别，在体内被神经 鞘氨醇激酶磷酸化为FTY720-p后,与淋巴细胞表面的s1p1s结合，使s1p1受体内化和不敏感，从而 抑制了T淋巴细胞从淋巴结迁移到外周组织中去,使中枢神经系统髓鞘不受T淋巴细胞的攻击[4]。 近年来研究发现FTY720治疗MS除了通过淋巴细胞上的s1p1途径，中枢神经系统的星型胶质细 胞S1P1也起了关键作用[5]。S1P1在中枢神经系统的神经元和神经胶质细胞 （主要是星形胶质细胞） 表达。研究者通过基因工程技术将表达S1P1的基因从所有中枢神经细胞组，神经元细胞组和星型胶质 细胞组上分别敲除，用FTY720进行干预，几组中外周淋巴细胞变化水平并没有什么区别。如果FTY720 只通过了淋巴细胞途径，那么在S1P1基因缺失的所有EAE小鼠中症状都应缓解。然而，实验中并没有 观察到这一现象。只在S1P1基因缺失的神经元组中临床症状明显缓解，而在S1P1基因缺失的星型胶 质细胞组没有缓解，说明FTY720对MS的治疗作用必须通过星形胶质细胞S1P1受体途径。 Steinman等学者通过对MS大规模蛋白质组学分析发现，中枢神经系统多发性硬化损伤依据疾病 的活动水平呈现不同的特点。研究者应用激光捕获显微切割和质谱分析法发现慢性活动性损伤 （CAP） 中5种参与凝血级联反应的蛋白[6]。这证实了凝血因子在多发性硬化免疫系统失调中具有不容置疑的 作用。研究者将注意力集中在了其中的2种蛋白：凝血激酶和蛋白C抑制剂(PCI)。研究者将实验性自 身免疫脑脊髓炎(EAE )小鼠 （EAE 小鼠常用于多发性硬化造模）分成生理盐水组，水蛭素组和重组激 活蛋白C(aPC ) 组，每天注射相同剂量。实验发现：治疗35 d后，免疫细胞增殖力下降, 脾细胞及 淋巴结细胞释放细胞因子减少，中枢神经系统中炎