非对称性二甲基精氨酸生物学特性3.docVIP

?３０２? ＳｏｕｔｈＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ２００％Ｖｏｌ１３，Ｎｏ４ 非对称性二甲基精氨酸生物学特性 刘 俊综述；王洪巨审校（蚌埠医学院第一附属医院心内科，安徽蚌埠２３３００４） 摘要： 内源性一氧化氮合酶抑制剂，特别是非对称性二甲基精氨酸（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｄｉｍｅｔｈｙｌａｒｇｉｎｉｎｅ， ＡＤＭＡ），调节疾病状态时一氧化氮的生成。本文综述ＡＤＭＡ的生物学特性。 关键词：二甲基精氨酸；一氧化氮合酶； 蛋白精氨酸甲基化转移酶 中图分类号：Ｒ４４６．１１＋２ 文献标识码： Ａ 文章编号：１００７—９６８８（２００７）０４—０３０２—０３ 非对称性二甲基精氨酸（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｄｉｍｅｔｈｙｌａｒｇｉｎｉｎｅ， ＡＤＭＡ）是一种天然氨基酸。广泛存在于组织和细胞中。 由于它能抑制一氧化氮合酶（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ，ＮＯＳ） 的合成及由此而产生的生物学效应，血浆ＡＤＭＡ的浓度是内皮功能不全和心血管疾病的危险因子。ＢＯｇｅｒ等… 发现高胆固醇血症年轻患者ＡＤＭＡ升高的水平与内皮依 赖的血管舒张反应和尿硝酸盐排泄减少相关，添加Ｌ一精 氨酸可以逆转这种异常反应。本文描述ＡＤＭＡ的生物学特性研究进展。 １非对称性二甲基精氨酸生成 １９７０年甲基化精氨酸第一次从人尿液中分离出来。 两年后，Ｐａｉｋ ａｎｄ Ｋｉｍ纯化出能够甲基化蛋白质精氨酸 残基的蛋白甲基化酶１。１９９２年Ｖａｌｌａｎｃｅ在血浆和尿液中检测出能在体外抑制ＮＯＳ的ＡＤＭＡ。精氨酸甲基转移酶有两种类型：Ｉ型甲基化组蛋白和核内ＲＮＡ一结合蛋白生成ＮＧ一单甲基一Ｌ一精氨酸（ＮＧ—ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ—Ｌ． ａｒｇｉｎｉｎｅ，Ｌ．ＮＭＭＡ）和ＡＤＭＡ：Ⅱ型仅甲基化髓磷脂主 要蛋白产生Ｌ—ＮＭＭＡ和对称性二甲基精氨酸（ｓｙｍｍｅｔｒｉｃｄｉｍｅｔｈ），ｌａｒｇｉｎｉｎｅ，ＳＤＭＡ）。Ｌ。ＮＭＭＡ和ＡＤＭＡ均能降低ＮＯＳ的活性，但前者血浆浓度大约是ＡＤＭＡ的１／２０，然 而，在细胞内Ｌ—ＮＭＭＡ和ＡＤＭＡ的浓度相当，提示它们都是ＮＯＳ的重要调节子。ＳＤＭＡ在血浆中的浓度与 ＡＤＭＡ相似，但对ＮＯＳ没有效应。 ＢｏｉｓｖｅｒｔＥ２］认为精氨酸甲基转移酶主要作用位点定位 在肽链中富含精氨酸一甘氨酸的区域。精氨酸甲基化特异 性抗体是通过由ＡＤＭＡ或ＳＤＭＡ的不同的精氨酸一甘氨酸富含区域的序列产生的肽．其中ＡＳＹＭ２４和ＡＳＭ２５对ＡＤＭＡ特异，而ＳＹＭｌ０和ＳＹＭｌｌ对ＳＤＭＡ特异。ＨｅＬａ 细胞可被这４种抗体分别识别，并且通过微毛细管反相 收稿日期：２００７—０５—０８ 基金项目：安徽省教育厅自然科学研究项目（２００６ＫＪ３９８Ｂ）作者简介：刘俊（１９７９～）；蚌埠医学院在读硕士研究生；研究方向为心血管病介入：Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｕｊｕｎ５４１１９＠１６３．ｃｏｒｎ ?综述? 液相色谱一电喷雾离子化串联质谱可以检测出这些蛋白。通过应用特异性抗体技术，目前已发现了２００多种含有甲基化精氨酸的蛋白。通过ｐｒｅ—ｍＲＮＡ剪切，多聚腺苷 化等修饰纯化后的蛋白复合物参与细胞信号转导，细胞 骨架和ＤＮＡ修复，为鉴定许多细胞内精氨酸甲基化过程的作用奠定了理论基础。 蛋白甲基化过程参与ＲＮＡ结合、转录的调节、ＤＮＡ 修复、蛋白质定位及蛋白质之间相互作用、信号转导和受体循环或脱敏等。然而，只有在蛋白质被降解．游离 甲基精氨酸出现在细胞液内才能发挥作用。到目前为止， 由于游离精氨酸合成ＡＤＭＡ的直接通路尚不清楚．所以， 细胞内ＡＤＭＡ总量可能依赖于蛋白质精氨酸甲基化程度和蛋白转化速率。由于产生ＡＤＭＡ过程的复杂性，ＡＤＭＡ生成量没有一个稳定的范围。它随着精氨酸甲基转移酶活性的改变而改变、还是随着蛋白转化速率的改变而改变尚不清楚。最近，对精氨酸甲基转移酶抑制剂的研究提示精氨酸甲基转移酶活性对游离ＡＤＭＡ产生速率的影响将维持大约２４～４８ｈ，精氨酸甲基转移酶表达水平和游离ＡＤＭＡ产生过程之间存在一定关系［３］。 人类的４种不同精氨酸甲基转移酶异构体由人类内皮细胞内ＡＤＭＡ在正常或氧化低密度脂蛋白胆固醇刺激后释放。Ｂｔｉｇｅｒ等…研究释放过程中精氨酸甲基转移酶活性和基因表达后发现，人类内皮细胞ＡＤＭＡ的释放上调因子包括：甲硫氨酸、高半胱氨酸。下调因子包括：甲基转移酶抑制剂ｓ一腺苷、腺苷二醛、环亮氨酸。这些反 应对ＡＤＭＡ具有特异性，对ＳＤＭＡ却无特异性。天然或 氧化的低密度脂蛋白上调ＡＤＭＡ释放可被Ｓ一腺苷同型半胱氨酸和抗氧化剂四氢吡咯二硫代氨基甲酸盐（ｐｙｒｒｏｌｌｉｄｉｎｅｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ）阻断。氧化低密度脂蛋白可以刺激精氨酸甲基转移酶基因表达表达上调。用碳『“ｃ］ 标记人类内皮细胞甲基发现ｓ～腺昔同型半胱氨