药物与血浆蛋白结合的药理学基础及其研究进展_郭宾.docVIP

·241· 中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办 CN 34-1206 R , ISSN 1009-2501 http : w ww . DrugChina . ne t 2005Mar ; 10(3 :241-253 ◎综述◎ 药物与血浆蛋白结合的药理学基础及其研究进展 郭宾, 李川 中国科学院上海生命科学研究院药物研究所, 上海201203 摘要　体内各种因素引起的药物与血浆蛋白结合的 改变, 可能导致相应的药代动力学参数变化。本文综述了有关药物-血浆蛋白结合的基础理论和研究方法进展, 及其与药代动力学和药效相关性的理论阐述, 并运用药理学相关基础理论对其临床意义进行了深入的探讨, 总结了在常规的药物实践中如何评价药物的游离浓度监测和血浆蛋白结合的药效和临床相关性研究。 关键词　药物-血浆蛋白结合; 药物代谢动力学; 药物效应动力学; 临床相关性中图分类号:R969. 1文献标识码:A 文章编号:1009-2501(2005 03-0241-13 一般认为药物与血浆蛋结合成为复合体后不能跨膜转运, 药物的分布、代谢、排泄以及与相应受体结合继而发生药理效应都以游离形式进行, 血中游离药物浓度的变化是决定体内药物处置、继而影响药效的重要因素之一。在以往的许多文献中, 特别强调了药物与血浆蛋白结合的改变在临床上的重要意义, 主要依据是各种因素引起的体内药物-血浆蛋白结合的改变, 有时会导致相应的药物代谢动力学参数的变化, 以及导致药效或毒性变化的药物间相互作用会伴随着一定程度的药物与血浆蛋白结合率的改变。本文主要综述药物与血浆蛋白结合的基础知识和理论、药物-血浆蛋白结合的研究方法进展、血浆蛋白结合与体内游离药物浓度的概念、血浆蛋 2005-01-21收稿　2005-01-30修回国家科技部资助项目(№2004CB720305 郭宾, 男, 博士生, 研究方向:药物代谢和药物动力学。Tel :0212226　E -mail :binnguo @hotmail . com 李川, 通讯作者, 男, 研究员, 博士生导师, 研究方向:药物代谢和药物动力学。Tel mail chli @mail . s . ac 白结合与药物代谢动力学, 以及与药效相关性之间 的相互关系的理论阐述, 总结在常规的药物实践中如何考虑这些重要因素, 以明确哪些药物在什么情况, 才有必要进行药物的游离浓度监测, 以及血浆蛋白结合的药效和临床相关性研究。 1　药物与血浆蛋白的结合 药物进入循环后, 因结构上的差异或多或少会与血液中的成分(如血细胞、血浆蛋白等 形成结合型(bound 药物, 而未被结合(unbound 的部分则称为游离型药物(free drug 。药物的结合主要通过离子键、氢键、疏水性结合及范德华力结合, 一般是可逆的, 结合型药物分子变大不易透膜而“储存”于血液中, 经血液运输通过游离药物分布到机体各组织部[1] 位。多数药物在血液中与血浆蛋白结合, 还可以与血细胞结合或进入其中, 药物在血液中的分布通过游离药物达成动态平衡。血浆蛋白与药物结合是影响药物分布的重要因素, 其中白蛋白(HSA 和α1酸性糖蛋白(AGP 是两种最重要的药物结合蛋白组[2, 3]分。1. 1　药物-血浆蛋白结合模型　药物与血浆蛋白怎样结合? 结合多少? 长期以来, 出于药物安全性和有效性的考虑以及药代动力学等方面的评估, 药物与血浆蛋白结合规律的研究引起了人们广泛的兴[4, 5]趣。借助一些药物蛋白结合模型可进行相应结合数据的分析和结合常数的估算, 并用于体内药物浓度的预测。 根据质量作用定理, 药物-血浆蛋白可逆结合遵循以下平衡 C u +P [1, 6] : κ1κ-1 b (1 K a =κ1 κ-1=1 K d 其中κ1和κ-1分别为结合速率常数和解离速, K a d - ·242· 　　　　　Chin J Clin Pharmacol Ther 2005Mar ; 10(3 和解离常数, 反映药物与结合蛋白亲和力的大小, 一般地, 高蛋白结合药物的K a 值通常为10～10mmol ·L 2 7 -1 5 时都发生在相对稳定的结合部位, 并伴随着一定程度的空间构象变化 [2, 9] 。因此在多位点或多药物分 , 而低结合或中等结合强度的K a 值通 4 -1 [7] 常在10～10mmol ·L 范围。C u 和C b 分别是体 子结合时, 可能产生药物之间的抑制、诱导、协同效[2, 6] 应等相互作用。 HSA 的分子量为66248, 其一级结构序列分析很早就完成了, 由585个氨基酸残基组成的一条多肽链(牛血清白蛋白B SA 的氨基酸残基数为582 , 含有35个半胱氨酸残基(Cys , 除Cys 外, 其余形成17对二硫键。H