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生物等效性研究的质量 医药产品的质量和互换性评价 2007年11月5-9日 中国 嘉兴 WHO临时顾问 Henrike Potthast 博士 生物等效性研究的质量 举例 参照 2001/20/EC指导方针: “为了证明受试人参加了临床实验，就需要核实其符合优良临床实践规范一致，以及检验研究对象资料、信息和文献已经正确地形成、记录并报告。” GCP GLP 检测项目的结果/定义 生物等效性研究的质量 一般要求 ? BE研究可取代临床和前临床研究 ? BE研究的质量对产品通过批准是至关重要的 生物等效性研究的质量 环境触发因素 –举例 ? 根据检查程序进行随机选择 ? 来自其他管理机构的信息 产品的种类 (如：特别窄的治疗范围) 缺少先前产品/申请人/场所的检查 …… 检查的一般指征 生物等效性研究的质量 早期触发因素 – 举例 ? 发起人， CRO，场所和实验室等(严重)历史问题 involvement of clinical site/CRO/labs in many studies 商业相关问题 (如破产，合并等) 缺少审查资质 ….. 没有临床数据的一般指征 生物等效性研究的质量 评价阶段触发因素- 举例 ? 实验计划不能提供充分/合理的信息 大量的计划背离 对计划背离不能给出满意的解释 数据过于苍白/过于散乱 丢失数据/退出等的数量…. 由文献和其它研究产生的结果; 已有的仿制药品的类型 生物等效性研究的质量 评价阶段触发因素– 续 ? 与已知数据有冲突的结果 (PK-) 不充分的文献资料 (临床的, 分析学的和统计学的资料) 丢失的文献资料 临床或分析数据的失真/矛盾 (如：长半衰期–短洗出 –没有样品遗留 ?!) 分析中可疑的统计或更改…. 生物等效性研究的质量 信息交换 触发事件的评价 阳性 (阴性 – 不严重/’正式’) 阴性 – 严重 ? 请求/问题集 ? 例如： 2004年以来的 EMEA检查数据库 生物等效性研究的质量 基于源数据/原始数据的评价/检测 举例 色谱图的打印件 ? 签名的CRFs ? 分析方案 时间表 供应商目录……. 生物等效性研究的质量 数据验证及 QA问题 能否得到GCP顺应性的评估? 能否得到审查/监控报告? 方案是否合法, 如：是否已署名(包括增补方案)? 方案是否被执行? 研究对象/志愿者是否诚信? 源/原始数据是否被存档? 违背方案的理由是什么? …. 生物等效性研究的质量 数据验证及 QA问题 (续) 排除的研究对象是否能跟踪随访? 是否有一致的实验结果? 研究人员最终的责任 (signing)是什么? 被研究的产品来源于哪? 能否获得批次信息? 如何处理被研究的产品? 生物等效性研究的质量 数据验证及 QA问题 (续) 生物分析方法是否有效? 定时 有效性特性 坚持GLP 有效的SOPs…… 是否具有标有刻度的设备? 是否具有计算机系统???? 统计原始数据的存档 生物等效性研究的质量 数据验证及 QA问题 (续) 统计方案涉及哪些方面? 转化分析数据为统计数据 主要的药代动力学特性 检测方法 是否考虑了Nd值? 统计结果是否与结论一致? 统计原始数据的存档 生物等效性研究的质量 管理和伦理问题 是否有中立的伦理委员会? 是否有充分文献资料基础上的伦理审批? 方案 补充说明 研究人员手册; SPC 研究对象信息 同意书 是否及时地得到权威的资格认可? 是否有来自志愿人群的实验对象? 是否有可用的实验对象的体征? 生物等效性研究的质量 管理和伦理问题 (续) 是否有充足的研究对象? 是否有良好资质的工作人员? 研究人员 技术人员 供应厂商….. 是否有贯穿整个实验的安全性评价? 是否有充足的保留样本? 保留样本的如何存放? 生物等效性研究的质量 谢谢 Federal Institute for Drugs and Medical Devices *The BfArM is a Federal Institute within the portfolio of the Federal Ministry of Health Federal Institute for Drugs and Medical Devices *The BfArM is a Federal Institute within the portfolio of the Federal Ministry of Health