药理学-43第四十三章人工合成抗菌药.pptVIP

* * * * * * * * 第四十三章 人工合成抗菌药 温州医学院 陈冰冰 * 第一节  喹诺酮类药物(quinolones) * 第一代 萘啶酸1962 少用 第二代 吡哌酸1973,G-,仅限于治疗泌尿道和肠道感染 第三代 氟喹诺酮类1979 第四代 新氟喹诺酮类 1990 一、药物发展史 * 第三代 氟喹诺酮类 诺氟沙星 (norfloxacin) 环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 第四代 莫西沙星 (moxifloxacin) 吉米沙星 (gemifloxacin) 加替沙星 (gatifloxacin) 帕珠沙星(pazufloxacin) * 三、构效关系 1．增强抗菌活性： C6引入氟;C7引入哌嗪环—药物与DNA回旋酶的亲和性 — 抗菌活性 N1引入环丙基—对衣原体、支原体杀灭作用 —抗菌谱扩大 2．光敏反应: C8引入氟 以甲氧基取代C8的氟—降低光敏反应 * 三、构效关系 3．中枢神经系统毒性： 与C7的取代基有关 4．肝毒性和心脏毒性： N1引入2,4-二苯氟基:曲伐沙星---肝毒 C5引入甲基:格帕沙星 * 抗菌作用 抗菌谱 谱较广,G+球、G-、铜绿假单孢菌/分枝杆菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌等。对于铜绿假单胞菌仍以环丙沙星的杀灭作用为最强。 机制 （一）抑制细菌DNA复制 1．DNA回旋酶（DNA gyrase）： ——喹诺酮类抗G-的重要靶点 2．拓扑异构酶IV（topoisomerase IV） ——喹诺酮类抗G+的重要靶点 （二）诱导DNA的错误复制 抑制RNA和蛋白质合成 耐药机制 靶点突变 细胞质膜通透性降低 主动外排 本类药物间有交叉耐药 * DNA回旋酶的A亚基是喹诺酮类药物抗革兰阴性菌的重要靶点，药物与酶结合形成DNA 回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，并抑制酶的切口活性和封口活性，从而抑制细菌DNA复制而达到杀菌作用。 拓扑异构酶IV是喹诺酮类药物抗革兰阳性菌的重要靶点。拓扑异构酶IV通过解除DNA结节、解环连体和松驰超螺旋的功能，协助子代染色质分配到子代细菌，在DNA复制过程中发挥重要作用。喹诺酮类通过对拓扑异构酶IV的抑制作用，干扰细菌DNA复制。 G- G+ G- G+ G- G+ * 口服吸收较好 t 1/2 较长，3.5 ~ 7 h 血浆蛋白结合率低，肺脏、肾脏、前列腺、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞的药物含量均高于血浆。 体内分布广 主要经肝代谢，肾排泄差异较大 体内过程 * 1. 泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星和氧氟沙星与β-内酰胺类同为首选药 2. 呼吸系统感染 左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素合用，首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。可替代大环内酯类用于支原体、衣原体、军团菌感染 3. 肠道感染与伤寒首选 首选治疗致贺菌引起的急慢性菌痢和中毒性菌痢。对沙门菌引起的伤寒或副伤寒，首选氟喹诺酮类或头孢曲松。 4.其它 对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用；鼻咽分泌物中浓度高，鼻咽部带菌者的根除治疗；铜绿假单胞菌感染，应选用环丙沙星。 临床应用 * 不良反应 少且轻微 ①胃肠道反应：可见胃部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状 ②中枢神经系统毒性：轻症者表现失眠、头昏、头痛，重症者出现精神异常、抽搐、惊厥等。 ③光敏反应：光照使药物氧化成为活性氧，光照部位皮肤出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。 ④心脏毒性：罕见但后果严重。可见Q-T 间期延长、尖端扭转型室性心动过速（TdP）、室颤等。 ⑤软骨损害：多种幼龄动物实验结果证实，药物可损伤负重关节的软骨；临床研究发现儿童用药后可出现关节痛和关节水肿。 ⑥其他：跟腱炎、肝毒性、替马沙星综合征（溶血型贫血、肾功能损害、肝中毒、低血糖）、过敏反应等。 * 不宜常规儿童使用，不宜用于精神病 抗酸药可减少其生物利用度 依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应 禁忌症和药物相互作用 * 诺氟沙星 (norfloxacin) 临床用于革兰阴性菌所致胃肠道、泌尿道感染，也可外用治疗皮肤和眼部的感染。多