药理学-42第四十二章 四环素类及氯霉素类抗生素.pptVIP

* 第四十二章四环素类及氯霉素类抗生素 温州医学院药理学教研室 陈冰冰 * 第一节 四环素类 半合成四环素类 多西环素(doxycycline) 米诺环素(minocycline) 美他环素(metacycline) 天然四环素类 四环素(tetracycline) 土霉素(terramycin) 肠阿米巴 金霉素(aureomycin) 仅保留外用制剂 地美环素(demeclocycline) 具有菲烷结构，在酸性溶液中稳定，碱性溶液中容易破坏，临床一般用盐酸盐。 * 第一节 四环素类 抗菌作用特点 谱很广，快速抑菌药 G+菌 G-菌 厌氧菌 支原体 衣原体 立克次氏体 螺旋体 放线菌 阿米巴 对铜绿假单孢菌、病毒、真菌无效 抗菌活性：米诺环素 多西环素地美美他 四 土(肠阿米巴) 低浓→抑菌 高浓→杀菌 * 抗菌机制 药物扩散进入细胞壁通道，主动转运方式经膜泵入胞浆内（G－） （1）与30 S 亚基A位结合，阻止aa-t-RNA进入A位而抑制蛋白质合成 （2）改变细胞膜通透性：菌体内核苷酸及其它重要成分外漏，从而抑制细菌DNA复制 耐药机制 合成大量核糖体保护蛋白，保护细菌的蛋白质合成过程不受药物影响； 细胞壁外膜通透性下降，进入菌体的药物减少； 产生四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低； 灭活酶 第一节 四环素类 * * 四环素 （tetracycline） 抗菌特点：抑菌，极高浓度杀菌 G+ G- 体内过程 口服吸收不全、易受食物和金属离子（络合）影响 碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低四环素的溶解度，而减少其吸收；酸性药物如维生素C则促进四环素吸收。 分布广，易沉淀于骨和牙、进入胎儿和乳汁，并可沉积于新形成的牙齿和骨骼中。 由尿、胆汁排泄 、胆浓度为血浓度的10～20倍 临床应用 立克次氏体 → 斑疹伤寒、羌虫病首选 支原体 → 肺炎、泌尿生殖系统感染 牙龈卟啉单胞菌→牙周炎 幽门螺杆菌→消化性溃疡 链霉素+四环素：鼠疫首选 不良反应 ①局部刺激：胃肠反应，肌内注射刺激性大，禁用。静脉滴注易引起静脉炎 ② 二重感染 ：真菌感染（鹅口疮、肠炎）－抗真菌 耐药的艰难梭菌感染（假膜性肠炎）－口服万古霉素 ③ 对骨、牙生长的影响：造成恒齿永久性棕色色素沉着，牙釉质发育不全，还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育 ④ 其它：肝肾损伤 孕妇、哺乳期妇女、8岁以下儿童禁用 四环素（tetracycline） * 多西环素 (deoxycycline, 强力霉素) ⒈口服吸收良好，不易受食物影响。 ⒉大部分以结合或络合的无活性代谢产物进入肠腔由粪便排泄，故对肠道菌群无影响。较少二重感染。 ⒊少量药物经肾脏排泄，肾功能减退时粪便中药物排泄增多，肾功能不全时仍可使用。 ⒋用于敏感菌引起的胆道、呼吸道、泌尿道的感染（轻、中度）。 ⒌强效、速效、长效——四环素类药物的首选药 * 其他半合成四环素类 米诺环素(minocycline) 吸收率达100%， t1/2约为13(11～22)小时。 抗菌作用为四环素类中最强 脑脊液中的浓度高于其它四环素类。 前庭反应明显，一般不作首选(恶心、呕吐、眩晕、运动失调等症状；首剂可迅速出现，女性多于男性。用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。 ) 美他环素(metacycline) 对耐四环素、土霉素的菌株仍有效 * 第二节 氯霉素类 氯霉素(chloramphenicol)左旋体 氯霉素可诱发致命性不良反应（抑制骨髓造血机能），临床应用受到极大限制。 抗菌特点: 谱很广，抑菌药 抑菌：G- G + 杀菌：流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌 作用机制 与50S亚基结合，抑制蛋白质合成。 氯霉素的结合位点十分接近大环内酯类和克林霉素的作用位点，这些药物同时应用可能相互竞争相近的靶点，产生拮抗作用。 耐药性 氯霉素乙酰转移酶 外膜特异蛋白质缺失 降低通透性 * 体内过程 易通过生物膜脑脊液中浓度高 90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失活 经尿排泄，尿浓高 临床应用 ：对造血系统产生致命的毒性作用，一般不作首选药物。 ① 耐药菌诱发的严重感染：无法使用青霉素类药物的