《第二章新农药研究开发的基本思路、途径和方法》.pptVIP

第二章 新农药研究开发的基本思路、途径和方法;;第一节 新农药研究中先导化合物的概念及重要性 ; 所谓先导化合物(Lead compound) ，是指通过生物测定，从众多的化合物中发现和选定的具有某种农药活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构的发展潜力，可以用作起始研究模型，经过结构优化，开发出新农药品种。;1.正确选定先导化合物能够提高开发成功率； 2.正确选定先导化合物能够节省研究开发的成本。;第二节 先导化合物发现的一般途径;二、 先导化合物的发现、选定和优化程序;最初发现具有生物活性的母体化合物称为先导产生（lead discovery）, 亦即第一次先导化合物。 ;第三节 随机合成筛选;图2-4 噻嗪酮的开发过程;咪唑啉酮ALS抑制剂的研究开发 ;图2-5 邻苯二甲酰亚胺类化合物的合成路线;图 2-6;图 2-7;图2-8 咪唑啉酮模式结构;图 2-9;二、随机合成筛选的分子设计???路;三、随机合成筛选的特点;四、组合化学(combinational chemistry);1.组合化学技术打破了传统的合成化学观念，不再以单个化合物为目标逐个地进行合成，而是采用相似的条件，一次性同步合成千万个化合物，即合成一个化合物库(图2-10); ;图2-10 经典合成与组合化学比较;图2-11 组合库的合成、筛选和结构识别;第四节 类同合成;图2-12 磺酰脲类除草剂的类同合成 ;图2-13 三唑类杀菌剂的类同合成;图2-14 氨基甲酸酯类杀虫剂;二、亚结构拼接法（Substructure link way ）; 亚结构拼接法是将两种或更多的已知活性结构片断进行多种方法的连接，以产生新的先导化合物，目的是将作用方式相同或不同的两种分子的活性部分连接在一起，以增强或产生新的药效，或者提高其选择性作用。 拼接合成的新的生物活性分子也称为挛药（twin pesticide）。;图2-16 芳氧苯氧丙酸类除草剂;三、生物（电子）等排体 1.概念的提出（演化发展过程）： “生物电子等排”（Bioisosterism）是由Langmuir提出的“电子等排性”（Isosterism）发展和延伸而来。 1919年，Langmuir提出“电子等排体”（Isostere）的概念，即凡是具有相同数目的原子和相同数目电子，并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团（离子）称为电子等排体。如：O2-、F-和Ne，N2和CO，N2O和CO2，N3-和NCO-等。 ; Hinsberg于1916年提出“环等价部分”（Ring equivalents）概念，即当芳香环的等价部分相互替代，不会显著地改变理化性质，如-S-与-CH=CH-，-N=与-CH=为两对环等价部分。此后，Hückel将Hinsberg的等价概念推广到其他有机和无机物，认为CH3-、CH2=和CH≡分别与F、O、N相当而可以相互替代。;表2-1 Grimm的氢化物取代规律 （Hydride displacement law） ; 1932年Erlenmeyer将电子等排体的概念进一步扩大：凡原子、离子和分子的外围电子数目相等者均为电子等排体（表2-2）；并首次将电子等排概念与生物活性联系起来，用其解释电子等排体生物活性的相似性。; 表2-2 基于外围电子数目的电子等排体 ; 1951年 Friedman将“生物等排体”定义为：符合最广大的电子等排定义，并具有相似生物活性的化合物。 1974年Hansch提出了新的生物等排定义：在同一标准的实验系统中能引起相似的生化或药理作用的基团（立体性、电性、疏水性等一些重要性质也相似）均是生物等排体。; 1979年Thornber将“生物电子等排体”(bioisostere)定义为：具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团。 2.生物电子等排体的分类 生物电子等排体可分为经典等排体和非经典等排体。Grimm的氢化物取代规律和Erlenmeyer所定义的电子等排体被认为是经典的电子等排体，分为一价、二价、三价、四价和环内等价五大类（表2-3）。;表2-3 经典的电子等排体;; 表2-4 非经典的电子等排体; 3.经典的生物电子等排体在农药设计中的应用 ①一价电子等排体 由氯苯嘧啶醇研制的氟苯嘧啶醇（Cl F）；杀虫杀螨剂如由四螨嗪开发的SZI121（Cl F）；除草剂2，4-滴（Cl）和2甲4氯（CH3）等。; ②二价电子等排体;③三价电子等排体; ④四价电子等排体 ;⑤环等价电子等排体;③非经典的生