药剂学第十八章透皮制剂.ppt

5．进行初步稳定性实验 定期考察质量标准中各项内容，考察其主药含量稳定性、释放度稳定性、透皮吸收促进剂的稳定性、透皮速率和粘聚性的稳定性。 6．进一步完善生产工艺，制定大生产中质量标准，完成长期稳定性试验。 7．生物利用度试验 8．临床研究 二、选择药物的一般原则 1．药物要有足够大的透皮速率, 在液体石蜡或水中的溶解度都大于1mg/ml。 分子量最好小于300，最大不得大于500；熔点最好小于150℃，最大不得大于200℃ 。 2．药物剂量小 只有剂量小且药理作用强的药物才能制成经皮制剂。 3．首过效应大，胃肠道降解严重，生物半衰期短（小于5h），需长期多次给药的药物，可考虑制成经皮吸收制剂。 4．对皮肤无刺激性，不发生过敏反应。 单位面积的透皮速率×透皮面积=经皮制剂的剂量 透皮面积＜60 系统内药物的含量总是大于通过皮肤吸收的给药量，系统内药物的高浓度提供了药物扩散的动力。 经皮制剂是吸收不完全制剂，生物利用度较低，浪费严重 三、剂量设计 （一）骨架材料 多为亲水性骨架材料，如聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，有时也用疏水性骨架材料，如聚硅氧烷。 四、经皮制剂的高分子材料 （二）控释膜材料 主要有均质膜和微孔膜两种。均质膜材料主要有乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）和聚硅氧烷等。微孔膜常用聚丙烯拉伸微孔膜。 醋酸纤维素膜亦有报道。 也有核孔膜，即采用高能粒子照射得到的微孔膜。 压敏胶使给药系统与皮肤紧密贴合，有时又作为药物贮库或载体材料，调节药物的释放速度。 常用的有三种。 1．聚异丁烯压敏胶 2．丙烯酸类压敏胶 3．聚硅氧烷类压敏胶 （三）压敏胶 背衬材料的主要成分有聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等，而且可用复合膜。 保护膜多用塑料薄膜。 （四）背衬材料与保护膜 （五）经皮制剂的制备 1.复合膜型经皮制剂 2.聚合物骨架型经皮制剂 3.胶黏骨架型透皮给药制剂 五、透皮给药制剂的质量控制 （一）黏附力的测定 1.初黏力： 表示压敏胶与皮肤轻轻快速接触时表现出的黏接能力。常采用滚球斜坡停止法测定贴剂初黏力。将适宜的系列钢球分别滚过平放在倾斜板上的粘性面，根据供试品粘性面能够黏住的最大球号钢球评价初黏力的大小。 （二）含量均匀度 （三）释放度 透皮贴剂释放度测定法 （四）经皮吸收制剂生物利用度测定 尿药浓度法 血药浓度法 * * 电致孔法透皮给药的机制 ①应用瞬时电脉冲改变皮肤角质层脂质分子的定向排列，形成可渗透性的孔道，这种孔道是暂时的，当脉冲电场结束时，孔道关闭，皮肤渗透性可逆地恢复。 ②电致孔法透皮给药过程中，除了电致孔引起皮肤渗透性增加外，荷电分子也受电场力的作用，在电场力作用下转运，两者何者为主，决定于外加脉冲电场的电学参数和药物的理化性质 ①离子导入主要作用于药物，药物透皮的动力主要是加在皮肤上的电压降。而电致孔法则直接作用于皮肤，在脂质双分子层上形成暂时的孔道，引起皮肤渗透性的增加，药物通过这些孔道扩散透皮。 ②离子导入过程中，在一定条件下(如低密度电流，长时间应用)也存在着相当比例的电致孔现象，成为离子导入的第三种转运机制。同样，电致孔过程中，荷电分子也受电场力作用，产生电泳现象。 电致孔法与离子导入法的比较 ③离子导入过程中，药物转运的通道主要是通过皮肤上已经存在的通道如皮肤附属器和固有缺损等细胞间脂质通道。而电致孔中，药物转运通道主要是通过在角质层细胞间脂质和角化细胞膜产生新的孔道进行转运。 ④离子导入应用在皮肤上的电压降较低，一般0.1 V～5 V。而电致孔在皮肤上电压降很大，大于100 V。 ⑤在离子导入前，先加一个电脉冲，可以大大缩短离子导入的起效时间，并增加离子导入透皮给药的效率，电致孔与离子导入在促进药物透皮吸收方面互为补充协同作用。 影响电致孔法透皮给药的因素 1.电压 ： 一般皮肤上电压降小于100 V时，主要是离子导入，当大于100 V时，电致孔为主。脉冲电压大，皮肤上电压降亦大，电致孔越多，药物透皮量大。 2.脉冲数： 脉冲数增加，药物流量增加，但不是成比例增加，且一定脉冲数后，流量不再随着脉冲数的增加而增加。 3　脉冲时间　 脉冲时间是指每个脉冲周期电压下降37%所需的时间。脉冲时间与回路电阻和电致孔仪的电容有关，等于两者的乘积。当电容高时，电压降在低压范围变化，脉冲时间长；当电容低时，电压降在高压范围变化，脉冲时间短。 药物累积渗透量随脉冲时间增加而线性增加，但脉冲时间对药物透皮量的影响较电压小得多。 4.协同作用　 电致孔与离子导入并用能够显著增强药物离子导入的转运效率。促黄体素释放激素(LHRH)应用低密度电流0.5 mAcm-2，30 min即可以提高LHRH被动扩散流量5倍左右；离子导入前