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多基因检测在乳腺癌临床应用 山东省肿瘤医院乳腺病中心刘岩松1乳腺癌易感基因检测的临床应用--BRCA为核心2多基因检测指导乳腺癌临床用药1目 录CONTENTS21乳腺癌易感基因检测的临床应用--BRCA为核心乳腺癌流行病学2015年中国恶性肿瘤流行情况分析显示：在女性前10位恶性肿瘤发病构成和死亡构成中，乳腺癌发病率位居第一，死亡率位居第五。2015年中国恶性肿瘤流行情况分析,中华肿瘤杂志，2019年第41卷第1期乳腺癌发病相关因素乳腺癌危险因素备注性别在女性第一次足月妊娠前，女性乳腺细胞为非成熟细胞，非常活跃，对雌激素及其他激素非常敏感年龄随着年龄的增加，乳腺癌风险增加家族史一级女性亲属患乳腺癌人群，其患乳腺癌风险加倍遗传因素约5%-10%的乳腺癌为遗传性乳腺癌，BRCA1/2等遗传基因突变增加女性患癌风险个人乳腺癌史乳腺癌患者原位及其他部位再次患癌风险为正常人3-4倍放射线治疗30岁前胸部及面部的放射线治疗大大增加乳腺癌风险乳腺疾病良性乳腺疾病增加乳腺癌患病风险2-11倍种族白人女性患乳腺癌风险更高体重超重增加乳腺癌风险，特别是对于绝经后女性生活习惯吸烟、饮酒、缺乏运动都会增加患病风险致密的乳房组织致密的乳房组织患癌风险增加了5倍激素替代治疗联合雌激素替代治疗增加乳腺癌风险约75% BRCA1BRCA 2乳腺癌易感基因BRCA1/2BRCA1——1990年发现，定位于17q21，约100 kb，含有24个外显子，其中第1、4号外显子不编码氨基酸，另外22个转录出7.6 kb mRNA，最终可编码含1863个氨基酸的蛋白质。而第11号外显子较大，长3.4 kb。 已报道其突变位点多于1785个。 BRCA2——1994年发现，定位在13q12-13，有27个外显子,仅编码区就有11.4K。其中11号外显子几乎含编码序列的一半，完整的BRCA2编码3418个氨基酸的蛋白质 。已报道其突变位点多于2011个DNA 损伤磷酸化传感/信号DNA 损伤BRCA1BRCA2DNA 修复BRCA1和BRCA2基因是抑癌基因1,2其编码的蛋白通过同源重组(HR)通路参与DNA双链 (dsDNA)损伤的修复功能性BRCA蛋白能够调节细胞生长,并防止可能导致肿瘤生长的异常细胞的分裂RAD51RAD51RAD51RAD51BRCA1/2结构与功能1 PMID:2 PMID:3 PMID:BRCA与乳腺癌/卵巢癌关系至80岁时乳腺癌累积风险： 72%（BRCA1， 95% CI, 65%-79%）， 69% (BRCA2， 95% CI, 61%-77%)至80岁时卵巢癌累积风险： 44% (BRCA1， 95% CI, 36%-53%) ， 17% (BRCA2， 95% CI, 11%-25%)PMID:国女性乳腺癌患者BRCA1/2携带情况中国女性乳腺癌患者总BRCA1/2突变率约为5%-10%数量癌种致病性/可能致病性变异比例发表单位变异类型BRCA1BRCA2Total BRCA1/2N=18161未筛选乳腺癌胚系3.85%3.03%6.88%北大肿瘤医院N=5072乳腺癌胚系+体系4.10%5.70%9.9%，其中胚系7.9%，体系1.8%华西医院N=59313未筛选乳腺癌胚系1.85%2.06%3.91%，散发乳腺癌2.0%北大肿瘤医院N=2991乳腺癌?(+N=1043?健康人对照)4乳腺癌胚系--散发乳腺癌为3.5%，健康人群为0.38%上海肿瘤医院N=3135未筛选乳腺癌胚系1.60%3.83%5.43%中南大学N=80856未筛选乳腺癌胚系1.80%3.50%5.3%北大肿瘤医院1.Breast Cancer?Res Treat.?2016 Apr;156(3):441-445. 2.Xiao rong Zhong et al. Plos One, 2016 3.Breast?Cancer?Res Treat.?2016 Aug;158(3):455-62. 4.Int J?Cancer.?2017?Jul 1;141(1):129-142.? 5.J?Cancer?Res Clin Oncol.?2017?Oct;143(10):2011-2024.? 6.Clin Cancer Res.?2017 Oct 15;23(20):6113-6119.中国女性乳腺癌患者BRCA1/2携带情况BRCA致病突变的患者其发病具有以下特点：中国女性乳腺癌患者BRCA1/2突变携带情况三阴性乳腺癌11.2%家族性乳腺癌18.1%早发性乳腺癌（发病年龄≤40岁）6.4%早发性：BRCA1突变携带者平均确诊年龄44.8岁（P 0.001），BRCA2突变携带