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糖尿病药物的作用靶点 摘要：糖尿病是需要终身治疗的慢性疾病 , 目前传统的降糖药物均有各自的局限 性 ,如:磺脲类和胰岛素能增加体重 ,并增加低血糖风险 ,二甲双胍和 α糖苷酶抑制 剂有消化道反应 ,噻唑烷二酮类可引起水肿、体重增加并有可能增加心衰和骨折 风险。糖尿病治疗需要新作用靶点的抗糖尿病药物。 通过查阅文献对近几年已经 上市和正在进行临床研究的新作用靶点的抗糖尿病药物进行分析、归纳和总结。 文中就胰高血糖素样肽 -1 受体激动剂、 二基肽酶 -4 抑制剂、2 型钠葡萄糖转运子 抑制剂和葡萄糖激酶激动剂分别从药物的作用机制、 临床疗效和安全性三方面进 行阐述。 糖尿病是一种与胰岛素产生和作用异常相关、 以高血糖为主要特征的代谢性 疾病。 目前，糖尿病在全球范围内己成为继心脑血管疾病、 肿瘤之后严重危害人 类健康的第三大慢性病。据预测，全球糖尿病患者将从 2006 年的 2.46 亿例增至 2025 年的 3.8 亿例。世界卫生组织预测，至 2030 年，发展中国家的 2 型糖尿病 患者数可能占全球的 76％。由于糖尿病并发症的高发性和严重性，糖尿病已经 成为全球第五大致死性疾病。 随着对糖尿病基础理论研究的深入， 加深了对胰岛 β细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解， 已研制出具有多种作用机制的新型 抗糖尿病药物用于临床评价和治疗 [1] 。 1.胰岛素分泌促进剂 1.1 磺酰脲类 磺脲类药物是最早应用的口服降糖药之一，是不依赖血糖浓度的胰岛素促泌 剂。第一类磺酰脲类降糖药在体内代谢部位主要是磺酰基芳环上对位取代基 R， 由于蛋白质结合率和代谢速度的不同造成了它们作用时间的差异。 如甲苯磺丁脲 的分子中 R为甲基，在体内易发生氧化生成对羟甲基苯磺丁脲。 对位如引入体积 较大的取代基如 β-芳酰胺乙基时，活性更强，此即第二代口服降血糖药。其特 点是吸入迅速，与血浆蛋白的结合率高，作用强且长效、低毒。其体内主要经脂 环的羟基化而失活。 磺酰脲类化合物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。 因此，该类化 合物会和其它弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点， 如果同时服用， 可能会使 游离药物浓度水平上升。该类药物均能选择性地作用于胰腺 β细胞，促进 Insulin 的分泌。磺酰脲类化合物与胰腺 β细胞上的受体结合，会阻断 ATP敏感 的钾通道； 钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放， 而出现钙离子内流； 钙离 子的流入会导致 β细胞分泌 Insulin 。药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直 接相关。不同磺酰脲类化合物介导的 Insulin 分泌模式是相似的， 但与葡萄糖介 导的 Insulin 并不相同。该类药物对 Insulin 分泌的影响是随时间而变化的， 开 始用药时血 Insulin 水平会升高，但用药一段时间后血 Insulin 就会降至正常水 平。另外，磺酰脲类化合物对肝脏糖异生具有抑制作用。同时，也能增强外源性 Insulin 降血糖作用。 1.2 非磺酰脲类