酒精依赖病因学PPT课件.ppt

二、酒精依赖的分子机制 * . 酒精依赖: 一种常见的复杂疾病 基因：60% 相加，酒精特异性的和非特异性的 环境：40% 共享的和非共享的 * . C57BL/6 DBA/2J Alcohol Preferring and Abstaining Mice Crabbe (2005) High Alcohol Preference Low Alcohol Preference * . （一）研究策略：基因组连锁扫描 Whole genome scan linkage: on Chr 4, 11 (Long 1998 Am J Med Genet 81:216) on Chr 1, 2, 4, 7 (Reich 1998 Am J Med Genet 81:207) Confirmation (Foroud 2000, Alcohol Clin Exp Res 24:933) on Chr 1, 4 (Peterson 1999, Genet Epidemiology 17:S295) on Chr 10, 11, 12 to a low-level response to alcohol (Wilhelmsen 2003, Alcohol Clin Exp Res 27:1041) Foroud et al. (2000) * . 研究策略：基因组关联研究（GWAS） Genotyping with 500K SNP Affymetrix Chip / * . （二）乙醇代谢酶系与酒精依赖 * . 1. 肝细胞内乙醇和乙醛的代谢 * . 2.代谢酶系基因多态性 * . Prevalence of ALDH2 Genotype in the General Population and Alcoholics Higuchi et al. (1994) * . ALDH2*2 对酒依赖形成的保护作用 ADH2 * 2对酒依赖形成的保护作用 * . （三）神经递质系统与酒精依赖 * . 1. 酒依赖与多巴胺系统 多巴胺能神经细胞主要定位于中脑腹侧被盖区，纤维主要投射至纹状体。其中长纤维投射系统中的“愉快中枢”，是奖赏强化系统的主要部分。 Dopamine 酪氨酸羟化酶 TH 芳香族氨基酸脱羧酶AADC 儿茶酚氧位甲基转移酶 COMT 单胺氧化酶 MAO 3,4-双羟苯乙酸 DOPAC 高香草酸 HVA * . * . 乙醇对多巴胺系统有明显的兴奋作用。给予多巴胺受体激动剂，可以导致动物伏隔核和黑质多巴胺水平下降，自发饮酒行为减少；给予多巴胺受体拮抗剂，可导致边缘系统及皮层多巴胺水平上升和自发饮酒行为增加。 TH基因: T-229A; Val468Met; Val81Met;(TCAT)n多态性。 没有发现关联。 MAO基因：MAOA基因启动子30bp-VNTR 3~5 repeats, 3次重复的酶活性降低，反社会人格伴酒中毒者明显频率高。 COMT基因： COMT 基因第4外显子存在一个G→A点突变, Val → Met （108，158）Val-COMT酶活性高。Val/Val基因型的酶活性高, Val/Met中, 而Met/Met 低。 酒精成瘾患者A等位基因频率明显高于对照组, 低活性的易患酒精依赖。 中国汉族低活性的突变型纯合子A/A只占5%, 杂合子G/A占43%，高活性的基因型频率明显高于西方人种。 * . GABA基因：γ-氨基丁酸递质系统是中枢神经系统的主要抑制性神经递质。乙醇能激活该受体，产生焦虑作用和大脑功能障碍。γ－氨基丁酸受体基因单核苷酸多态性：受体蛋白质有一个单氨基酸变异形态，大大削弱神经系统对酒精的耐受力（一小杯酒可快速进入酒醉状态）。 DRD1： EcoRI多态性，不影响遗传易感性 DRD2：DRD2 TaqI A等位基因的不同与酒依赖的形成有关。 DRD2 - A2 = typical D2 binding DRD2 - A1 = ↓ D2 receptor density, binding [unknown mechanism] DRD3:目前认为缺乏多巴胺3 受体基因(DRD3) 会使酒依赖的躯体依赖加重。野生型鼠和D3 剔除型鼠做对照研究,都使用酒精含量为7 %的食物,结果发现D3 剔除型鼠出现了更为严重的戒断反应。不过,Gorwood 等认为,编码D3 受体的基因在酒依赖的遗传危险因素中不起主要作用。 DRD4： D4 受体基因可变