木脂素类天然产物的结构.ppt

木脂素类的结构修饰和改造;一、药物研究概况;创新药物（1981－2006）;1184;974;抗肿瘤药物（1940－2006）;抗肿瘤药物（1950－2006）;二、木脂素类化合物药物研究概况;木脂素骨架:;裂环木脂素骨架:;新木脂素骨架:;新木脂素骨架:;去甲基或去乙基新木脂素骨架:;倍半新木脂素骨架:;双新木脂素骨架:;芳香环上的取代基和取代类型： ;2、木脂素类化合物的活性概况 ;三、木脂素类结构修饰改造实例和进展;（一）鬼臼毒素类的结构修饰和改造;（1）4位羟基的构型对活性影响不大 （2）2,3-反式构型对活性起十分重要的作用 （3）4?位去甲基能增强活性，降低毒性 （4）水溶性增加，毒性降低，活性同等降低 （5）为了达到临床应用，进行了大量化学修饰和改造，合成衍生得到600多个衍生物（20多年） （6）糖单元的4和6位与醛的缩合产物，在应用上使得该类化合物取得突破。;1、已上市的鬼臼毒素改造物;2、鬼臼毒素衍生物的作用机制和副作用;3、鬼臼毒素衍生物的全合成概况;4、A环修饰改造;;4、A环修饰改造;Org. Lett., 2002, 4, 3187.;5、D环修饰改造;5、D环修饰改造;6、B和D环修饰改造;7、C和D环的修饰改造;J. Org. Chem. 1995,60, 3938.;双芳基(偕-二氯环丙烷基)-甲醇的区域控制定向芳环化;;9、E环的修饰改造;9、E环的修饰改造;10、C－E环的修饰改造;;;;J. Org. Chem. 2002, 67, 9456.;12、功能团与活性的关系和影响;J. Med. Chem. 1994,37, 287.;J. Med. Chem. 1996, 39, 1383.;7位糖基的修饰改造;3-氨基-2,3-二去氧 或 3-(二甲氨基)-2,3-二去氧糖单元以及 4,6-O-乙叉缩醛糖单元的化合物17, 27, 28, and 29与etoposide和NK 611相当。但它们对拓扑异构酶II的抑制很弱。;13、7位取代基团的修饰;鬼臼毒素C7位： 脂肪链或芳香酯基的引入，使活性丢失、降低 去甲基莰烯的引入可使活性增加2倍以上;Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 5063.;14、其它;;14、其它;15、处于临床I，II期研究的衍生物;（二） 抗病毒木脂素的结构修饰改造;结构修缮改造衍生物对HIV-1 病毒的抑制活性 IC50 ：?M (毒性）;2、双苄基丁内酯衍生物; ;;3、五味子素衍生物;gomisin G 是其中最有效的HIV复制抑制剂EC50 0.006 ?g/mL Schisantherin D 、kadsuranin 和schisandrin C 也有效: EC50 分别为0.5、 0.8和1.2 ?g/mL;4、五味子丙素衍生的抗肝炎药物;5、五味子丙素的合成和结构修饰和改造