人工合成抗菌药1.pptVIP

人体是一个极其复杂的相互作用的调控系统，声称躯体的形式受基因控制，在科学上所能说明的问题不见得比声称由上帝所控制来得高明。 人工合成抗菌药 朱克刚 湖北医药学院·药理学室 目的要求 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 基本属性 常用药物及分代 构效关系 抗菌作用 抗菌机制 耐药机制 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 体内过程 临床应用 不良反应和禁忌症 药物相互作用 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 基本属性 影响细菌核酸代谢，母核为4-喹诺酮即吡酮酸 ∕ N1、C5、C6、C7、C8引入不同基团获得的系列药物 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 常用药物及分代 1962年萘啶酸，1973年吡哌酸 ∕ 20世纪80年代氟喹诺酮类，如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等 ∕ 90年代新氟喹诺酮类，如莫西沙星、加替沙星、加雷沙星等 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 构效关系 抗菌活性 C6-氟，C7-哌嗪基→亲和力及活性、抗菌谱、药动学↑ ∕ N1-环丙基→对G＋菌、衣或支原体↑ ∕ C6去氟，C8-二氟甲基→对G－及G＋菌、厌氧菌、衣或支原体及药动学↑，毒性↓ 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 构效关系 光敏反应 C8-氯或氟→疗效、光敏反应↑ ∕ 甲氧基取代C8氯或氟→疗效↑、光敏反应↓ 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 构效关系 CNS毒性 涉及C7的取代基团 ∕ 合用茶碱或NSAID易产生 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 构效关系 肝毒性和心脏毒性 N1-2,4-二苯氟基→肝毒性 ∕ C5-甲基→心脏毒性 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 抗菌作用 抗菌特点 广谱杀菌药，MBC为MIC的2～4倍 ∕ 活性高，有一定抗菌后效应 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 抗菌作用 抗菌谱 多数G－菌和G＋菌、厌氧菌、支原体或衣原体等 ∕ 第四代对G＋菌、结核杆菌、军团菌、支或衣原体、厌氧菌和厌氧芽胞梭菌更强 ∕ 环丙沙星对铜绿假单胞菌最强 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 抗菌作用 耐药性 常见金葡菌、肠球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等耐药 ∕ 同类中有交叉耐药，但与其它类别无交叉耐药 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 抗菌机制 抑制DNA回旋酶 以G－菌的该酶A亚基为靶点、形成DNA回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，抑制DNA复制中酶的切口与封口活性 ∕ 哺乳动物有拓扑异构酶Ⅱ，高浓度时受影响 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 抗菌机制 抑制拓扑异构酶Ⅳ 该酶解除DNA结节、解环连体和松弛超螺旋，协助子代染色体分配 ∕ 受抑制则选择性干扰G＋菌DNA复制 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 抗菌机制 其它 抑制细菌RNA及蛋白质合成 ∕诱导菌体DNA复制错误等 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 耐药机制 基因突变致药物亲和力下降 ∕ 外膜孔蛋白OmpF基因失活降低膜通透性 ∕ 金葡菌尚涉及过量表达多重药物主动外排的NorA蛋白基因 ∕ 也见质粒介导的耐药 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 体内过程 吸收 含氟类口服吸收良好 ∕ 仅富含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物降低生物利用度 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 体内过程 分布 血浆蛋白结合率均低于40% ∕肺、肾、前列腺、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞中药浓度高于血浆 ∕脑脊液、骨组织和前列腺液中相反 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 体内过程 代谢与排泄 培氟沙星经肝代谢、随胆汁排泄 ∕ 氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、加替沙星70%以上原形经肾排出 ∕ 其它涉及肝、肾两种消除方式 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 临床应用 泌尿生殖道感染 单纯性淋病奈瑟菌首选环丙沙星、氧氟沙星或β-内酰胺类 ∕ 铜绿假单胞菌首选环丙沙星 ∕ 含氟类对急慢性和复杂性前列腺炎均良好 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 临床应用 呼吸道感染 耐青霉素肺炎链球菌首选左氧氟沙星、莫西沙星，与万古霉素合用 ∕ 支或衣原体肺炎、嗜肺军团菌，以含氟类（除诺氟沙星）替代大环内酯类 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 临床应用 肠道感染与伤寒 含氟类首选治疗志贺菌、鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌感染 ∕ 还首选治疗沙门菌所致伤寒或副伤寒，或用头孢曲松 喹诺酮类抗菌药（quinolones） 临床应用 其它 含氟类