1何正国 微生物基因组2018.pptVIP

* * * * * * * 1994年，美国国家能源部（DOE）启动了微生物基因组计划（MGP），主要针对非病原菌。 DOE遴选微生物标准为： 1）环境或能源相关的； 2）系统进化相关的； 3）潜在商业应用性 迄今为止已完成全基因组测序种类最多的是微生物 微生物基因组测定总量（1995-2013.03） 微生物基因组年度数量（1995-2013.03） 测序基因组涵盖的微生物类别 模式生物 极端环境微生物 病原微生物 海洋微生物 食品微生物 工业微生物 农业微生物 1995年7月，《Science》发表了第一个自由存活生物——流感嗜血杆菌全基因组序列，标志着基因组学纪元的开始。 流感嗜血杆菌 微生物基因组重要事件 20世纪90年代，关于Whole genome shotgun的可行性有很大的争议，许多生物学家认为，比较所有的短序列和鉴定重叠区的信息处理量，即使是对于最小的基因组，当时的计算机系统也不能胜任。作为第一个测序的生物，流感嗜血杆菌的基因组序列完全使用了Whole genome shotgun而没有借助任何的遗传和物理图谱信息，最终结束了这场辩论，确定了微生物基因组测序方法的事实标准，打开了微生物基因组时代的大门。 流感嗜血杆菌基因组测序的意义 1996年8月，第一个完成的古细菌——詹氏甲烷球菌全基因组序列在《Science》上发表。令人惊异的是，当完成其全部基因测序时，发现65％的关键基因都与以前发现的其他任何基因没有同源性，引发了关于古细菌的测序及意义的研究。 詹氏甲烷球菌 詹氏甲烷球菌 詹氏甲烷球菌基因组测序的意义 卡尔·沃斯（Carl Woese）在1977年提出了生物分类的三域系统：细菌域、古细菌和真核生物。 詹氏甲烷球菌基因组序列的测定证实了伊利诺易斯大学卡尔·沃斯（Carl Woese）提出的“生命树” 存在3个分支的假说，其序列也确证了它在“生命树”上的独立地位。 1996年10月，《Science》上发表了一个国际小组完成的酿酒酵母基因组的全部测定序列，标志着第一个真核生物基因基因组完全测序。 酿酒酵母（12Mb） 酿酒酵母基因组3D模型 酿酒酵母的基因组测序 随后，微生物基因组学策略和技术提高很快，短短几年内，互联网数据库中各种生物基因组数据迅速增长。 大肠杆菌K-12（1997） 结核分枝杆菌（1998） 秀丽线虫（1998） 果蝇（2000） 1998年2月20日美国Science杂志评选的当年世界十大科技进展，将微生物基因组图谱的构建列为其中第六项，同年3月27日Science杂志编者指出：生物基因组革命可以同工业革命和计算机革命所带来的变化相比，是“第三次技术革命”。 微生物基因组学发展状况 随着微生物基因组研究技术和方法的改进，微生物基因组的研究在各种领域发挥着越来越重要的作用，包括疾病感染、工业和环境等方面。此外，微生物基因组的研究从单个微生物的测序逐渐转向群体微生物测序研究，以便更好的了解微生物在一个群体中基因的状态。 1、微生物基因组在疾病感染方面的研究现状 人体包含了庞大的微生物群体，其中有90%的种类没有在实验室成功培养。 群体中菌株之间的关联与细菌毒力、宿主-细菌种类适应性等相关。 大肠杆菌的致病和非致病性菌株，或者不同的致病性菌株，它们的基因总量变化达到36%。 Melch RA. PNAS, 2002 一个微生物群体中各成员的基因组在序列和结构上通常会产生很大的分化，反映了微生物突变、重组和选择的错综复杂的结果。 致病菌的进化史及某一时段与人类的关系，为流行病学研究、诊断及疫苗开发提供基础。 鼠疫杆菌（Yersinia pestis）的研究 鼠疫杆菌 革兰氏阴性杆菌，引起黑死病。在没有治疗的情况下，感染腺鼠疫75%会死亡，感染肺鼠疫的近100%会死亡，在人类历史上造成了严重的伤亡。 通过测定不同地区来源的鼠疫杆菌菌株的基因组，鉴定它们与进化树上各种不同鼠疫杆菌基因组的亲缘关系，从而确定鼠疫杆菌的传播途径。 测序菌株的来源图( Morelli G. Nat Genet, 2010) 发现鼠疫杆菌最初起源于2600至28000年前的中国，然后从东亚地区传播到其它大陆。 推测的鼠疫杆菌传播的路线图( Morelli G. Nat Genet, 2010) 人体微生物群研究 人体是一个生态系统，含有数以万亿计的细菌，它们存在于人的肠道、口腔、头皮、皮肤以及体表内的每一处裂缝与空隙中。一个健康的成年人仅在肠道中就拥有约100万亿个细菌，它们与