新药非临床安全性评价与风险管理-从审评角度谈风险控制演示教学.pptVIP

M 3修订背景（1） 1、M 3为全球药品研发提供了“时间表模版”，然而，该模版并没有完全的全球化，且临床开发的分期越来越模糊： 与临床研究长短和阶段相关的毒理学试验期限 非啮齿动物的长期毒理学试验的期限 为了支持育龄妇女参加临床研究而需要的毒理学试验 M 3修订背景（2） 2、自ICH M3发布后，新的非临床试验需求不断出现 ICH S6 免疫毒理学 欧盟和美国药监局的幼龄动物试验，以支持儿科药物使用 美国药监局和欧盟的复方制剂的毒理学试验 欧盟的药物滥用倾向试验 光毒理学试验 M 3修订背景（3） 3、现行M3指导原则不能满足目前临床研发的需求 早期、短期、探索性临床研究： 药品在研发过程中的高淘汰率（ 90 ％ ）、高成本（ 10亿美元）、以及耗时长阐明了其必要性 药物研发中使用的提高开发效率新途径 多元靶位研究、早期“生物标志物”研究有力促进了对药物作用的认知（药代动力学、安全性和有效性） 在现实状况下，缺乏合理而通畅的非临床试验的途径 M 3指导原则修订背景（4） 4、对M3指导原则的误解，常导致不恰当的资源使用（用于非临床试验的动物、人力和资金） 应该鼓励更多的交叉应用毒理实验结果，而不必在研发中的特定时间进行更多的附加试验，例如： 用剂量范围试验的结果，来替代急性毒性试验的阶段性要求 综合评定来自于不同毒理学试验的研究结果（常规毒理学试验中的生殖毒理学的研究终点，剂量范围试验中的致畸变风险评鉴，用非啮齿动物的慢性毒理试验来探索幼龄动物生长发育问题） 主要变化 统一了与临床研究长短和阶段相关的毒理学试验期限 用剂量范围探索试验的结果，来替代急性毒理学的研究阶段性结果（王庆利报告） 明确解释M3指导原则重点是讨论时间表，而不是具体的研究方案，因此，尤其不适用于就生物制品的研发 开展5种不同的探索性临床研究所需完成的非临床试验模式 对非啮齿类动物慢性研究的常规期限达成了共识 对有关育龄妇女入组临床研究所需的非临床试验时间表达成了共识 在M3指导原则中包括新增毒理试验时间表 --光毒理、免疫毒理、药物依赖性和复方制剂 包括关于首次人体试验（FIM）初始剂量的概述 关于探索性临床研究 分类：微剂量试验（2种）、单剂量试验、多剂量试验（2种） 目的和价值 目的：在临床早期帮助确定有希望的侯选化合物，尽早淘汰无价值者-降低患者暴露和资源 试验价值：药物人体作用机制研究 (如受体结合和酶抑制作用) 、提供重要的人体药代信息、采用显影技术研究药物生物学分布特征、基于与人体特定靶点相互作用的药代和药效特征从一组侯选物中选择最有希望者 特点：明确的探索目标；有限的暴露人群、剂量、给药次数；有限的非临床要求；不以治疗、诊断和考察最大耐受量为目的。 对我们的挑战：临床目标清楚吗？技术手段成熟吗？非临床研究（含药效/药代研究）的质量？安全风险控制手段可接受性（初始剂量、最高剂量）？ 革命性理念！期望突破？ 其他关注 重复给药毒理学试验期限（与临床模式变化有关）：原则上，采用两种哺乳类动物（其中一种为非啮齿类）进行的毒性试验的期限应不短于临床试验期限，并达到推荐的最长试验期限 单剂或重复给药高剂量的限度：如果与临床暴露量相比有较大的安全范围且临床用药剂量不超过1g/天，常规毒性试验的限度剂量为啮齿类动物2000 mg/kg/天、非啮齿类动物1000 mg/kg/天。或者如果在某一给药剂量下暴露量与临床暴露量相比安全范围超过50倍，该剂量通常可以作为常规毒性试验中任一种属动物的最高给药剂量。 对比代谢试验要求：应在人体临床试验前对动物和人的体外代谢数据进行评价 中国毒理学大会，贵阳 2009年8月 药品审评中心审评五部九室 彭 健 新药非临床安全性评价与风险管理 -从审评角度谈风险控制 本报告所涉及观点仅代表讲者个人观点， 不代表中国SFDA或CDE的观点 申 明 报告提纲 报告目的 新药安全风险概况 新药安全风险控制的政策法规 新药安全风险管理的非临床评价策略 非临床风险控制的一些关键技术 目前技术评价的考虑和建议 总结 新药安全风险概况 风险控制的系统性 创新药开发失败原因 风险控制的阶段性 风险控制与利弊权衡 安全风险控制的系统性 药品评价三要素:安全性\有效性\质量可控性 安全性:保护患者,使其免受不合理风险 非临床安全性-开发阶段的桥梁,上市评价和临床应用的重要信息之一 临床安全性-目标 产品质量控制-物质基础 风险控制责任的承担者 申办人 研究者（临床前和临床）\医生 伦理委员会 药品监管部门 患者风险是否可控是共同的衡量标准 创新药研发与评价的基本理念 风险管理:获益与风险比最大化的管理思路贯穿于药物的整个生命周期