原料药中杂质的控制与案例分析--中国药品生物制品检定所.docxVIP

原料药中杂质的控制与案例分析 中国药品生物制品检定所胡 昌勤 抗生素室 杂质质控理念的变迁 纯度控制杂质控制 纯度控制 杂质控制 杂质谱 控制 Impurity Profile （杂质谱）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。 抗生素室 杂质谱控制与杂质控制的区别？ 头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图 1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A， 4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+△3异构体，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NAC- CPOD-PRX异构体A，9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B 抗生素室 杂质谱控制的整体解决方案 抗生素室 原料药杂质控制的相关法规 Q3A： 新原料药中的杂质 Q3B： 新药制剂中的杂质 Q3C： 残留溶剂 化学药品杂质研究的技术指导原则 抗生素室 对新原料药中的杂质如何进行阐述？ 化学方面 分类与鉴定 报告 杂质的控制（检查项目、限度） 分析方法 安全性方面 对安全性研究及临床研究中存在的潜在杂质（在当 时的实验样品中不存在或含量极低的杂质 ）的安全性评估 抗生素室 杂质的分类 有机杂质 – 反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等 无机杂质 – 试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等 残留溶剂 – 常用的有69种 抗生素室 基本术语 Qualliiffiicattiion((界定)：是获得和评价与研发新药相关的 杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的安全阈值（ 水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安全性。 Reporting threshold 或 Reporting level (报告阈值或报 告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。 Identified threshold (鉴别阈值）：新药注册时杂质应被鉴别的限度。 Qualliiffiicatted tthressholld 应被界定的限度。 (界定阈值）：新药注册时杂质 抗生素室 新药原料药的杂质限度 最大日剂量 报告阈值 鉴定阈值 界定阈值 ≤2g 0.05% 0.10%或1.0mg (取最小值) 0.15%或1.0mg (取最小值) 2g 0.03% 0.05% 0.05% （以原料药的响应因子计） 抗生素室 如何合理的对原料药中的杂质进行报告和控制？ 抗生素室 研究报告中对有机杂质的基本要求 1. 对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些 实际存在的杂质和潜在的杂质进行综述。 ① 根据合成工艺中化学反应的原理，结合反应条件等，阐述合成工艺中可能产生的副产物； ② 根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入的有关物质； ③ 根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中可能产生的降解产物； ④ 根据产物及杂质的结构特点，结合纯化精制工艺，阐述去除杂质的关键工艺。 抗生素室 头孢噻肟钠（Cefotaxime Sodium）杂质的控制 N H2N CH3 O O N H N  CO2Na N S  O O CH3 S O H H 以头孢菌素C为起始物，先经化学或酶催化反应生成7-氨基 头孢烯酸（7--ACA），然后进行酰化反应生成头孢噻肟酸（CTAX），最后生成头孢噻肟钠（CTAX--Na）。 抗生素室 头孢菌素的各种可能的降解反应类型 ?-内酰胺环的降解 O O O O R S S 1 HN R1 R1 N O R2 COOH HN O HN OH R H2 HN C HN S 2 R 2 COOH COOH 氢化噻嗪环的双键异构（Δ-异构） R1CONH O B: S H H N R2  R1CONH S N O R2 COOH COOH 抗生素室 6、7位氢的反向异构 R1CONH H S N O R2 R1CONH H H S COOH R1CONH H H S N R H N O 2 COOH R1CONH S N O- R2 O R2 COOH COOH 抗生素室 7位碳相连的侧链反应 R1 HC  O S C HN H R1 N O R NH2 N 2O R 2 O R COOH H 分子结构中7位碳侧链上有α-氨基的头孢菌素，如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢来星、头孢克罗等药 物，还可