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Buchwald 配体在 C‐N 键形成反应中的应用 1. Buchwald 配体的特征 R2 PR2 R1 PtBu2 PCy2 Me2N MeO PCy2 OMe i-PrO PCy2 Oi-Pr JohnPhos DavePhos SPhos RuPhos OMe OMe i-Pr PCy2 PtBu2 i-Pr i-Pr i-Pr MeO i-Pr PCy2 i-Pr MeO i-Pr PtBu2 i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr XPhos tBu-XPhos BrettPhos tBu-BrettPhos OMe PtBu2 i-Pr MeO i-Pr PAr2 i-Pr Ar = i-Pr F3C CF3 i-Pr i-Pr Me4tBu-XPhos JackiePhos Scheme 1. 常见的 Buchwald 配体及其缩写 Buchwald 配体是指一类联苯类单膦配体，一般为双烷基膦配体。该类配体 由于下面芳基的位阻作用，增加了膦配体的稳定性，不容易被空气氧化。该类配 体的发展经过了以下过程：最初的配体是 JohnPhos，增加下面芳基的位阻，发展 了 DavePhos，SPhos，RuPhos，XPhos 等，进一步增加上面芳基的位阻，发展了 BrettPhos 等配体。 1 / 17 研究表明，在一些情况下，当 P 与 Pd 发生配位时，第二个芳基和 Pd 之间也 有配位作用，由于位阻作用，该类配体与 Pd 形成 PdL1 为参与反应的活性催化剂。 2. C‐N 偶联反应中反应条件选择的一般原则 C‐N 键形成的催化循环见下图： Pd(0) or Pd(II)Precatalyst ArNRR LnPd ArX Reductive Elimination Oxidative Addition LnPd(Ar)X LnPd(Ar)[NRR] Base-HX Deprotonation Amine Binding HNRR NHRR LnPd(Ar)X Base 反应中的钯源影响活性催化剂的形成。配体在氧化加成、胺络合以及还原消 除过程中起作用。碱在脱质子过程中起作用，同时会影响反应底物中官能团的兼 容性。 Buchwald 类配体通过以下几点影响催化剂的反应活性： (1) 增加膦上烷基的电子云密度可以促进氧化加成；增加膦上烷基的位阻可 以促进还原消除； (2) 增加上、下两个芳基的位阻(例如 BrettPhos)可以促进还原消除； (3) 增加下面芳基的位阻可以促进PdL1的形成，该中间体与相应的PdL2相比， 在氧化加成过程中有较高的活性； (4) 在下面芳基的 2,6‐位引入取代基，可以避免环钯类中间体的形成，从而 提高活性(例如 XPhos)； Pd 源的选择 反应中可以直接使用 Pd(0)，常见的如 Pd2(dba)3 和 Pd(dba)2。在一些情况下， 因为 dba 在反应过程中仍可能与 Pd 之间有络合作用，会降低反应的效率。也可 以使用 Pd(II)，常见的如 Pd(OAc)2。 2 / 17 Pd(0)是反应中真正的催化剂，若反应中使用的是 Pd(II)催化剂，必须还原为 Pd(0)才能参与催化循环。常见的还原 Pd(II)的方法有如下几种： A) 由反应体系中存在的胺还原 当与胺的 N 相连的 C 上有 H 原子(α‐H)时，Pd(0)可以由该种方式生成： AcO OAc Pd H N 3 R R1 R2 β-H elimination AcO Pd H + R1 R2 N Reductive Elimination OAc Pd(0) + HOAc R3 同样的，反应中使用的含有 α‐H 的醚类溶剂也可以将 Pd(II)通过类似的机理 还原为 Pd(0)。 当反应中的胺没有 α‐H 时，有时通过加入 Et3N 来实现 Pd(II)的还原。 B) 由膦配体还原 通过该种方式的活化，反应中必须加入过量的膦配体。位阻较大的膦配体还 原 Pd(II)的过程较缓慢，可以通过加入催化量的 H2O 来加速该过程，机理如下： Org. Lett. 2008, 10, 3505‐3508. R3P 2 PR3 + Pd(OAc)2 Pd(OAc)2 R3P R3P Pd AcO + AcOPR3 H2O R3P + 2 HOAc + O=PR 3 Pd(0) C) 加入催化量的 PhB(OH)2 还原 该种方法通过 PhB(OH)2 与 Pd(II)发生转金属，进而还原消除得到 Pd(0). D) Buchwald 类前体催化剂 该类前体催化剂是 Pd(II)，体系中的碱可将其直接还原。而且重要的是，该 类催化剂产生的 Pd(0)即是参