喹诺酮类抗菌药物介绍及临床应用.doc

喹诺酮类抗菌药物 崔学艳 千佛山医院药学部 发展历史 发展历史 60年代末-70年代 80年代 1962 年 90年代末 萘啶酸 吡哌酸 氟喹诺酮类 （沙星类） 新氟喹 诺酮类 广谱 更广谱 泌尿道、肠道感染 口服有效、副作用 副作用更小 小耐药性相对较弱 抗厌氧菌强 疗效差、耐药性强 2/79 作用机制 ? 抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+ 菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。 DNA回旋酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性 作用 拓扑异构酶Ⅳ在细菌细胞壁分裂过程中对染色体的 分裂起关键作用 3/79 DNA回旋酶的作用 ? DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状 ? 在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致 正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺 旋状DNA恢复负超螺旋结构。 ? 细菌DNA回旋酶由四个亚基，即两个A和两个B聚体组成， A亚基由基因gyrA 控制，B亚基由基因gyrB 控制 4/79 DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点 G-菌 DNA回旋酶 切断后侧双链 在前侧封闭切口 (—) (—) 正超螺旋DNA 负超螺旋DNA Quinolones ?喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。 5/79 拓扑异构酶Ⅳ的作用 拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可 在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环 G+菌 拓扑异构酶IV 解环链 6/79 作用机制 Quinolones (—) 拓扑异构酶IV × 解环链 ?喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→ 阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。 7/79 构效关系 R6 R5 O 6 5 4 Y B A C OOH 3 R7 7 X N 8 1 2 R8 R1 基本母核——4-喹诺酮 8/79 构效关系 R6 R5 O 6 5 4 Y B A C OOH 3 R7 7 X N 8 1 2 R8 R ? 3位COOH和4位C=O为活性必需是药物与DNA螺旋酶结合部位，为抗 菌活性不可缺少的部分，不可改变。 ? 但羧基和酮羰基极易和金属离子形成络合物，不仅降低了药物的 抗菌活性，同时也使体内金属离子（微量元素）流失，可引起缺 钙、缺锌、缺铁等副作用。 ? A环的2位上不可有取代,否则活性减弱或消失。 9/79 构效关系 R6 R5 O 6 5 4 Y B A C OOH 3 R7 7 X N 8 1 2 R8 R1 ? 7位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱。对抗菌活性及抗 菌谱贡献的大小以哌嗪基最好。 ? 当7位取代基体积增大时，药物作用的半衰期延长。 10/79 构效关系 R6 R5 O 6 5 4 Y B A C OOH 3 R7 7 X N 8 1 2 R8 R1 6位F原子取代最佳，一般不作改变，可使药物 具有良好的抗革兰氏阳性菌活性，产生广谱 抗菌作用 11/79 构效关系 R6 R5 O 6 5 4 Y B A C OOH 3 R7 7 X N 8 1 2 R8 R1 ? 5位上-NH2取代抗革兰氏阴性菌活性增强：如司 帕沙星； ? 5位上-CH3取代抗革兰氏阳性菌活性增强：如妥 美沙星、替马沙星、格帕沙星 12/79 构效关系 R6 R5 O 6 5 4 Y B A C OOH 3 R7 7 X N 8 1 2 R8 R1 ? 1位上环丙基取代抗菌活性增强（强于脂肪烃基） 若以2.4二氟苯基取代，可增加抗厌氧菌的活性 ? 1位取代基体积越大,可越好地降低药物的最小抑菌 浓度 13/79 构效关系 R6 R5 O 6 5 4 Y B A C OOH 3 R7 7 X N 8 1 2 R8 R1 ? 8位上引入Cl、F、OCH3，可降低最小抑菌浓度，以F原子作用最佳。 ? 但8位上F原子取代可产生光毒性。 ? 8位上引入OCH3还可增加药物抗厌氧菌活性(莫西沙星） ? 若8位C变成N原子,抗革兰氏阳性菌作用增强、还可增加抗厌氧菌活 性、生物利用度提高。 14/79 构效关系 R6 R5 O 6 5 4 Y B A C OOH 3 R7 7 X N 8 1 2 R8 R1 当1位和8位间形成环状化合物时，会产生一个手性碳原子，有两 个对映异构体，其中以S型异构体活性最强。 如氧氟沙星和左氧氟沙星，以左氧氟沙星（S型异构体）活性 最强。 15/79 共同特性 ? 抗菌谱广，尤其对需氧G-杆菌(包括铜绿假单胞菌)强 大杀菌作用。浓度依赖性抗生素，PAE强大。 ? 体内过程：口服吸收良好，体内分布广，组织中药物 浓度高，尿中浓度尤其高。血浆半衰期长。 ? 临床应用:主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、 肠道、骨、关节、皮肤、软组织及腹腔感染。 ? 不良反应少，耐受性良好。不需要皮试