化学物毒性作用的影响因素.pptVIP

32 ? 高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增多。 ? 高温可引起胃液分泌减少、胃酸降低，影响 化学毒物经胃肠吸收。同时排汗增多，尿量减少， 易于造成经肾脏随尿排出的化学毒物或其代谢产 物在体内存留时间延长。 33 ②气湿 ? 高气湿可使经皮肤接触吸收的化学毒物吸收 速度加快。因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤 角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化 学毒物也相对易于吸收。此外化学毒物也易于粘 着在皮肤表面，延长接触时间。 34 ? 有研究表明：高气湿环境下，某些毒物刺激作用 增大。如： HF 、 HCL 、 NOx 、 SO 2 等毒物可改变毒 物形态。 ? SO 2 在高湿时可变为 H 2 SO 4, ，毒性增大。 35 2 、季节和昼夜节律 ? 季节的变化可影响机体的生理功能，这可能 是生物体依光周期循环为信号，适应环境变化的 一种能力。季节变化也可改变化学毒物的毒性。 ? 机体对化学毒物的敏感性还随着昼夜节律发 生变化。 36 例如： 相同剂量的尼可刹米，下午 2 点给药可使 67 ％小鼠死亡， 而凌晨 2 点给药小鼠死亡率仅 33 ％。 心得安的半致死量在下 午 7 点为 98.5ng/kg ，上午 11 点则为 129.4ng/kg 。 相同剂量洋地黄，夜间给药可比白天给药敏感性高约 40 倍；糖尿病人凌晨 4 时左右对胰岛素最敏感。因此， 每天给 药时间应当固定。 37 第五章 毒作用影响因素 公共卫生学院预防医学系 1 环境条件 ( 气温、气湿等 ) ↙ \ 暴露 ↓ 外源化学物 ———— → 机体 ——— → 毒效应 · 化学结构 · 理化性质 水溶性 脂 / 水分配系数 挥发度 气 / 血分配系数 · 分散度 · 纯度 / 杂质 · 途径 · 时间 / 频率 · 溶剂 · 稀释度 · 交叉暴露 · 物种 , 品系 · 个体因素 性别 年龄 生理状态 营养 / 习惯 疾病 外源化学物毒作用的影响因素 2 ? 影响因素包括以下四个方面： ? 1 、化学物因素； ? 2 、机体因素； ? 3 、环境因素； ? 4 、化学物的联合作用。 3 一、化 学 物 因 素 4 5 化学结构 ↙ ↘ 物理化学性质 母体 / 代谢物化学活性 ↓ ↓ ADME 毒动学 靶 毒效学 化学结构对毒作用的影响 6 ( 一 ) 化学结构 ? 研究化学物的化学结构与其毒性作用的关 系并找出规律，具有重要的意义。 ? ①通过比较，预测新化学同系物的毒性； ? ②推测新化学物的毒性作用机制； ? ③预先估计新化学物安全限量范围； ? ④按照人类要求生产高效低毒的化学物。 7 ? 1 、取代基不同毒性不同 ? 烷烃类的氢被卤素取代后毒性增强，对肝脏毒作用增加。 取代越多，毒性越大 。 ? 卤素元素有很强的吸电子效应，可使分子的极化程度加大， 易于和酶结合而发挥毒性。 ? 如 CCl 4 CHCl 3 CH 2 C1 2 CH 3 C1 。 ? 同是卤素取代，毒性不相同： IBrClF 。 ? 苯 ----- 甲苯、二甲苯 — --- 苯胺 ---- 硝基苯、卤代苯 ? （ 麻醉作用 ） （ 高铁 HB ） （ 肝毒性） 8 ? 2 、异构体和立体构型的影响 ? ① 异构体的生物活性有差异 ? 如六六六，有 α 、 β 、 γ 、 δ 等七种同分异构体， γ 、 δ 型急毒强； β 型慢性毒性大。 α 、 γ 型对 CNS 有很强兴奋作 用； β 、 δ 型对 CNS 抑制。 ? 又如：内吸磷含有硫联型和硫离型二种同分异构体， 二者比重不同，溶解度可相差 30 倍，大鼠经 LD 50 也相差 3 倍。 ? ② 某些酶和受体有立体构型的特异性 9 ? 3 、同系物的碳原子数和结构的影响 ： ? 直链饱和烃化合物多具有麻醉作用 。从丙烷起， 碳原子数增多，麻醉作用增强。但达 9 个碳原子后， 麻醉作用反而减弱。 ? 由于随着碳原子数增加而脂溶性增大，即 脂 / 水 分配系数 增大，易于经简单扩散透过生物膜进入组 织器官发挥作用。而当碳原子数超过 9 个之后，脂溶 性过大，不利于经水相转运，不易穿透生物膜达到 靶器官。 10 ? 4 、分子饱和度 ： ? 碳原子数相同时，不饱和键增加 其毒性增加。 ? 乙烷＜乙烯＜乙炔 11 ( 二 ) 理化性质 1. 脂 / 水分配系数 (lipid/water partition coefficients) 指达到动态平衡时化学物在脂相（正辛醇）和水相中的 溶解分配率的平衡系数。 亲脂性化学毒物较易透过生物膜，可在组织细胞中达到 较高浓度而发挥其毒性。 脂溶性高者排泄困难，可延长其在体内的毒作用时间。 另一方面，水溶性较好的化学毒物在体液中溶解度较高，毒 性也大。 12 ? ? 2 、大小 ? 烟、