09-chapter-04手性药物资料讲解.pptVIP

第四章 手性药物的制备技术;§4.1 概述 §4.2 外消旋体拆分 §4.3 利用前手性原料制备手性药物 §4.4 利用手性源制备手性药物 ;§4.1 概述;反应停事件：;(二)、手性药物的地位与发展趋势 ;(三)、手性药物的分类;2. 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异 ;3. 对映体具有不同的药理活性 （1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性。 （2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用。 （3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。如镇痛药右丙???芬（Dravon); 其对映体诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。 （4）对映体具有相反的作用。 ;二、手性药物的制备技术; ;三、影响手性药物生产成本的主要因素;§4.2 外消旋体拆分 ;一、结晶法拆分外消旋混合物;（二）直接结晶法拆分外消旋混合物 ;1g R氨基醇;同时结晶法（simultaneous crystallization） ;有择结晶法（preferential crystallization）;（三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化 ;能否利用结晶法提高一个具有一定光学纯度的立体异构体的光学纯度，取决于相图的形状。;二、结晶法拆分非对映异构体 ;2. 相图与非对映异构体拆分 ;抗生素重要中间体D-苯甘氨酸的生产 ：;常用的拆分剂;2. 选择或设计拆分剂的原则 ;（三）结晶法拆分非对映异构体的新技术 ;（四）非对映异构体盐的不对称转化 ;在二氮卓类化合物的拆分过程中，加入催化量的3,5-二氯苯甲醛（3%）促进少量游离胺形成Schiff碱而发生外消旋化。这样就可以使用少于1当量的（+）-CAS（92%）进行拆分，以定量的化学收率得到光学纯的（S）-胺（+）-CAS盐，这是一个极其有效的“一勺烩”工艺 ;通过发酵方式大量生产的氨基酸，均为L-氨基酸。利用非对映异构体的相互转化可将价廉易得的L-氨基酸转化成D-氨基酸。例如以L-脯氨酸（4-38）为原料生产D-脯氨酸（4-39）。 ;三、对映异构体的动力学拆分 ;动力学拆分的根本点在于两个对映体与手性实体以不同的反应速度进行反应。 根据手性催化剂的来源不同，催化的动力学拆分又分为： 生物催化的动力学拆分：以酶或微生物为催化剂 化学催化的动力学拆分：以手性酸、碱或配体过渡金属络合物为催化剂。;（一）生物催化的动力学拆分 ;（二） 化学催化的动力学拆分 ;应用Sharpless不对称环氧化法，对氨基醇和烯丙醇的外消旋体进行动力学拆分。叔丁基过氧化物（TBHP）为氧化剂，四异丙氧基钛和酒石酸二异丙酯（DIPT）为催化剂，产物对映体过量在95%以上。 ;（三） 对映异构体比E与动力学拆分效率;对映异构体比E：即两种对映异构体假一级反应速度常数的比值，常用于比较和衡量动力学拆分的效率 如果S-对映体选择性反应，则ES = kS/kR ;动力学拆分的特点 ： 1、过程简单，生产效率高； 2、可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体过量。 动力学拆分的不利之处是： 需要一步额外的反应，完成非目标立体异构体的消旋化。 ;四、色谱分离与拆分新技术 ;手性试剂衍生化法（CDR）;手性试剂衍生化法（CDR）;手性试剂衍生化法（CDR）;手性试剂衍生化法（CDR）;手性流动相添加法 （CMPA）;手性流动相添加法 （CMPA）;手性流动相添加法 （CMPA）;手性流动相添加法 （CMPA）;手性流动相添加法 （CMPA）;手性固定相法（CSP）;（二）拆分新技术;2、超临界流体色谱 ;超临界流体性质;与HPLC、GC相比，SFC手性分离技术具有以下特点： ①SFC在单位时间内能达到更高的分离度，而且有机溶剂的消耗量降低； ②SFC的分离温度比GC低得多，选择性比GC高很多；SFC特别适合于热敏性物料的分离； ③SFC可与HPLC、GC检测器匹配，可与MS、FTIR等大型机联用，实现定性、定量检测； ④与HPLC、GC相比，SFC可以简单地将产品与溶剂分离，后处理简单，产品纯度高。SFC手性分离技术可以有效地弥补HPLC和GC在分离手性物质方面的不足 ;3. 逆流提取技术 下面以去甲肾上腺素外消旋体拆分为例 ：;4.包结拆分;第三节 利用前手性原料制备手性药物 ; *一个成功的不对称合成的标准: (1)高的对映体过量（e.e.）; 对映体过量：在二个对映体的混合物中，一个对映体过量的百分数。 e.e.=[( － )/( ＋ )]×100％ (2)手性辅剂易于制备并能循环利用； (3)可以制备到R和S两种构型；