现代科技综述知识文库：兴奋性氨基酸的神经毒作用.pdf

现代科技综述系列—— 兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸的的神神经经 毒毒作作用用 科技是人类区别于动物的重要文明之一， 是人类对自然规律研究 利用的学科。 本文提供对科技基本概念 “兴奋性氨基酸的神经毒作用” 的解读，以供大家了解。 兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸的的神神经经 毒毒作作用用 近年来发现，有些氨基酸是中枢神经递质。 兴奋性氨基酸(EAA)如谷氨酸在生理条件下，引起兴奋 性突触后电位，导至兴奋效应，但在大剂量时，则出 现神经毒作用。 早在1957年lucas首次报道，给小鼠注射大剂量谷氨酸 可引起视网膜神经元变性。 70年代Olney发现，给未成年动物注射谷氨酸，所有不 被血脑屏障保护的脑区内神经元均发生变性。 给成年动物局部脑区注入谷氨酸同样引起类似的损 害。 EAA的兴奋作用与神经毒作用明显相关，缺乏兴奋活 性的EAA也缺乏神经毒作用，因此，神经毒又称兴奋 毒。 EAA神经毒作用的病理变化 各种不同的EAA几乎引起 相同的病理改变。 表现为突触后EAA受体所在部位的结构破坏。 在离体新皮层细胞培养液中加入100μm 的谷氨酸， 5min就可产生广泛的神经元损伤，其病理改变，首先 是急性神经元突触后树突 胞体肿胀，随后是渐进性 神经元变性。 在海马细胞或小鸡视网膜细胞培养液中加入中毒剂量 的谷氨酸类似物，30min 内神经元即发生变性。 80年代以来，人们逐渐认识到EAA神经毒作用是EAA 受体过度激活的结果，N －甲基－D天冬氨酸(NMDA) 受体尤为如此。 哺乳类动物脑内存在着大量谷氨酸，并与受体有高度 亲 力。 为什么在生理情况下，不产生神经毒作用呢?这可能由 于正常细胞机制能有效地防止谷氨酸浓度过高。 EAA神经毒作用的机制 EAA神经毒作用可能有两种机 制： (1)急性Na 、C 1－依赖性机制。 由于EAA过强地作用于突触后膜Na 通道，引起Na 与 C 1－过多的进入细胞内，以致大量水贮留于细胞内， 进而出现细胞的肿胀与溶解。 实验证明，如在海马细胞的培养液中除去Na 与C 1 －，即可阻止这种急性的神经元变性。 (2)慢性Ca2 依赖性机制。 谷氨酸引起45Ca2 在皮质神经元内堆积与神经元变性 高度相关。 EAA不仅能使突触后膜Ca2 通道开放，而且可促发胞 内贮存Ca2 的释放。 细胞内Ca2 的浓度高到一定程度并维持一定时间，即 可产生细胞损害。 其可能的机制是：①细胞内高Ca2 ，能激活蛋白酶， 降解神经元内几种主要的结构蛋白，如微管蛋白等， 导致细胞的死亡；②激活磷酯酸酶，以分解细胞膜， 释放花生四烯酸。 后者在氧化酶作用下代谢为自由基，从而触发脂质膜 的过氧化变性与破坏；③激活黄嘌呤氧化酶 脱氢 酶，产生过氧化自由基；④激活蛋白激酶C ，使膜 Ca2 通道进一步开放，增加Ca2 内流。 此外，胞内Ca2 过高可以正反馈形式刺激谷氨酸的进 一步释放。 EAA神经毒作用 NMDA受体 至今已发现有5种EAA受 体，用在培养液加入谷氨酸受体拮抗剂的研究表明， NMDA受体起主要作用。 NMDA受体是一个复杂的复合体，其中有电压依赖性 Mg2 阻断的阳离子通道，有对士的宁不敏感的甘氨酸 受体以及五氯酚受体。 Zn2 位于离