群体药代动力学.pdfVIP

发 2007-11-01 布日期 栏 化药药物评价综合评价 目 标 群体药代动力学（译文） 题 作 康彩练 者 部 门 正 审评四部七室 康彩练审校 文内容 I.前 本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在 人群亚组中药品安全性和疗效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科 学问题和管理 问题。本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析； 讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力 学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给 FDA 的群 体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药 代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学 研究 2。 由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发 展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和 FDA 审评人员经常沟 通。 制药行业科学家和 FDA 长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组 中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。在 FDA 的其他指南文件（包括“进 行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4 支持 药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7 支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准 3。这些指南文件支持使用 特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体 PK 方法），作为 药品开发中药代动力学评价的一部分。 1 本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药 代动力学工作组与食品药品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。 本指南文件反映了当前 FDA 对药品评价中的群体药代动力学的考虑。它不给任何 人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束 FDA 或公众。如果其他措施满 足适用法令、法规或两者的要求，那么也可采用其他措施。 2 正在为药代动力学模型和药效学模型单独编写指南。 3 正在针对儿科药代动力学研究中一般要考虑的问题编写行业指南。 II.背景 群体药代动力学是关于个体之间药物浓度变异来源和相关性的研究，这些个体 是指按临床上相关剂量接受所关注药物的目标患者人群[2]。患者的某些人口统计学 特征、病理生理特征以及治疗方面的特征，比如体重、排泄和代谢功能、以及接受 其他治疗，能够有规律地改变剂量-浓度关系。例如，主要由肾脏排除的药物在肾功 能衰竭患者中的稳态浓度通常高于它们在接受同样剂量、肾功能正常患者中的稳 态浓度。群体药代动力学的目的就是找出那些使剂量-浓度关系发生变化的、可测 定的病理生理因素，确定剂量-浓度关系变化的程度，从而在这些变化与临床上有 意义的治疗指数改变相关的情况下，能够恰当地调整剂量。 在药品开发中使用群体 PK 方法对获得完整的药代动力学资料提供了可能，不 但能从来自研究受试者的相对稀疏的数据获取资料，而且还能从相对密集的数据 或从稀疏数据和密集数据的组合获取资料。群体 PK 方法能够分析来自各种不均衡 设计的数据，也能分析因为不能按常用的药代动力学分析方式分析而通常被排除 的研究数据，比如从儿科患者和老年患者获取的浓度数据，或在评价剂量或浓度与 疗效或安全性之间的关系时所获取的数据。 传统药代动力学研究的受试者通常是健康的志愿者或特别挑选的患者，一个 组的平均情况（即平均血浆浓度-时间曲线）一直是关注的主要焦点。许多研究将个 体之间药代动力学的变异作为一个需要降到最低的因素进行观察，通常是通过复 杂的研究设计和对照方案，或通过有严格限制的入选标准/排除标准，将其降到最 低。事实上，这些资料对在临床应用期间可能会出现的变异至关重要，但是