2019年现代药物化学 2.pptVIP

LOGO 先导化合物的发现与研究 2008-10 Modern Medicinal Chemistry Contents 新先导化合物的探索方法 药物和先导化合物的来源 组合化学、分子生物学的应用 计算机、网络辅助与应用 Chart 2-1 新先导物的探索 及独自的研究方法 ? 既存药的改良 ? 系统筛选 ? 生物信息的利用 ? 有计划的研究及其合理方法 Chart 2-2 既存药的改良 -- Me-too ? 通过对已知活性化合物进行各种化学变换，发现 活性、选择性和安全性更好的新化合物，或者选 择适当的剂型，更利于管理和使用。 ? 以市售药物为先导化合物，通过结构修饰、物理 和化学性质的改良，保持或提高药物的治疗效果， 该法因缺乏创新型经常受到谴责。 Chart 2-3 Chart 2-4 Iosartan Dupont(1986/1994) Eprosartan SmithKline Beecham(1989/1997) Valsartan Novartis(1990/1996) Candesartan Takeda(1990/1999) Irbesartan Sanofi(1990/1997) Telmisartan Boehringer Ingelheim(1991/1999) N NK N N N N Cl HO N NH N N N N O N NH N N N N O O O O O O N OH O N N N N NH N N N O HO 2 C CO 2 H N N HO 2 C S 血管紧张素 AT1 受体拮抗药 -Iosartan 的早期阶段类似物 Chart 2-5 Miconazole Janssen(1968/1971) Sulconazole Syntex(1974/1985) Oxiconazole Siegfried(1975/1983) Ketoconazole Janssen(1977/1981) Fluconazole Pfizer(1981/1988) Setraconazole Ferrer(1984/1992) Cl Cl N O N Cl Cl Cl Cl N S N Cl Cl Cl N N N O Cl Cl Cl Cl N N O O O N N O F F OH N N N N N N Cl Cl O N N S Cl Me-too-miconazole 衍生的具有抑制麦角甾醇生物合成作用的抗真菌药 无创新性 弱市场竞争力 低投入 低风险 有效保障性 eg. 口服抗生素 模仿 新药 Chart 2-6 赞！ 否！ 系统筛选 彻底筛选 Extensive screening 随机筛选 Random screening 高通量筛选 High-throughput screening 特殊实例 对少数结构复杂的独特化合物进行彻底的药理评价 化学方面研究少、易得、可进行大量结构变换、 具多个挑战性的化学问题、研究者的直觉与预见 苯并二氮卓类、紫杉醇 用特定的药理学评价方法对大量化合物进行筛选 土壤标本中发现抗菌药、他汀类药物的发现 彻底筛选与随机筛选的结合 - 组合化学 - 化合物库 结构多样性差、成功率低、质量差、成本高 小化合物库 - 药物样化合物库 - 计算化学 合成中间体的筛选 SOSA 法 Chart 2-7 ? 合成中间体在化学上与最终产物是有联系的，两者通常具有 许多共同的官能团，故可能具有许多共同的药理活性。 N N N N H 2 N NH 2 N N H O CO 2 H CO 2 H methotrexate HN N N H N S mercaptopurine N N N H N S N N NO 2 azathioprine N N N H N OH allopurinol 巯基嘌呤、巯唑嘌呤 - 免疫抑制剂，别嘌呤醇 - 痛风 Chart 2-8 ? SOSA 法 - 副作用选择性优选法 Prestwick chemical library (880 个生物活性化合物 ) H 2 N S N H N S O O sulfathiazole IC 50 =69uM H 2 N S N H N O O O sulfisoxazole IC 50 =0.78uM BMS-182874 IC 50 =0.15uM N