4.4病理生理学病理生理学.pdf

4. 类药性与经验规则 aa 类药性(Drug-likeness) • 类药性是理想化药物应具有的良好性质 ，是药物所表现出来的 结构特征 （如氢键供/受体、环结构、可旋转键数目等）和理化 性质 （如相对分子质量、脂水分配系数等）在体内的综合反映 （ADME/T性质）。 • 类药性是对理想药物结构的要求 • 类先导性(Lead-likeness)是对先导化合物结构的要求 Lipinski规则——五倍率 (Rule of Five， Ro5) • 相对分子质量 MW ≤ 500 • 计算脂水分配系数 CLogP ≤ 5 • 氢键供体数 (NH+OH) ≤ 5 • 氢键受体数 (N+O) ≤ 10 Lipinski CA, Pfizer 当不符合上述两项及以上规则时，化合物可能会出现 口服不吸收及透生物膜能力差的问题。 Lipinski CA, et al. Adv Drug Delivery Rev, 1997, 23, 3. 五倍率的适用性 • 仅适用于被动转运的情况 • 对抗生素、抗真菌药、维生素及强心苷等具有主动转运特征 的药物不适用 • 五倍率成为药物发现和虚拟筛选的标准环节 Veber规则 与大鼠口服生物利用度相关的规则——五倍率的补充 ： • 可旋转键数目(rotatable bonds) RB ≤ 10 或分子中环的数目 rings ≤ 4 • 极性表面积(polar surface area) PSA ≤140Å2 或氢键总数（供体和受体） ≤ 12 Veber DF, et al. J Med Chem, 2002, 45, 2615. 可旋转键(rotatable bonds, RB) • 可旋转键是指与非末端的非氢原子连接的非环单键 • 酰胺C-N单键、磺酰胺S-N单键是不可旋转的 • 可旋转键数与分子柔性相关，影响药物吸收 可旋转键数 口服生物利用度 阿替洛尔 8 50% 普萘洛尔 6 90% 其他规则 Clark’s BBB rules: • N+O ≤ 6 • PSA ≤ 90Å2 Rule of 3 (Lead-like): • MW ≤ 450 • N+O ≤ 3 • LogD=1-3 • NH+OH ≤ 3 • CLogP-(N+O)0 • MW ≤ 300 • CLogP ≤ 3 • RB ≤ 3 Lipinski CA. Drug Discovery Today: Technologies 2004, 1, 337. 谢 谢