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8.hERG毒性及药物优
化策略
aa
hERG简介
在心肌细胞中，hERG (human Ether-a-go-go Related Gene)编码钾通
道蛋白（K 11.1），该蛋白介导一种延迟整流钾电流(IKr)。
v
抑制心肌细胞中的hERG会诱发获得性QT间期延长综合症(LQTS) ，导致严
KCNH2
重的心律失常。
目前，检测化合物对hERG钾通道的作用已是临床前评价化合物心脏安全
性的关键步骤，也是美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品评价局(EMEA)
等管理机构要求的新药报批必备资料，以此规避药物心脏毒性的风险。
药物心脏毒性的机制及应对
药物引起QT间歇延长的主要机制：
1. 直接抑制hERG钾通道蛋白
2. 阻碍hERG钾通道蛋白的转运
降低药物hERG毒性的主要策略：
1. 降低脂溶性
2. 降低碱性，增加酸性
3. 构象限制
降低药物hERG毒性实例（1）
1a-1b
A2A受体拮抗剂先导化合物
Compd. R Human A2A Human A1 hERG clogP
IC50: nmol/L IC50:μmol/L IC50: μmol/L
1 - 5.5 14.5 1.5 4
1a Me 24.6 15.9 60 2.1
1b t-Bu 9.4 19.1 60 3.3
降低药物hERG毒性实例（2）
引入酸性基团可降低hERG毒性
terfenadine fexofenadine
特非那定 非索非那定
1985年 第一个上市的非镇静抗 特非那定活性代谢物
组胺药 1996年上市
1997年 因hERG毒性退出市场 2011年美国OTC药物
不透过中枢，无hERG毒性
降低药物hERG毒性实例（2）
改善HERG毒性
降低碱性 剪除芳环
astemizole
阿司咪唑
(息斯敏，Hismanal) 生物电子等排
1977 杨森公司开发上市 mizolastine
1998 因hERG毒性退市 咪唑斯汀
降低药物hERG毒性实例（4）
A
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