4.6病理生理学病理生理学.pdf

6.CYP450抑制作用 与药物毒性（上） aa 细胞色素P450家族同工酶 细胞色素氧化酶P450 （Cytochrome P450 proteins，CYP450） 一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶，由血红素蛋白、黄素蛋白 （NADPH-细胞色素C还原酶）及磷脂三部分组成。 主要存在于肝脏细胞平滑肌内质网内，也称肝微粒体混合功能氧化酶。 CYP51 在还原状态下可与CO结合，在波长450nm处有特征强吸收峰而得名。 细胞色素P450同工酶的功能 细胞色素氧化酶P450 （Cytochrome P450 proteins，CYP） 参与体内内源性物质（如脂肪酸、维生素、胆酸）和外源性物质（如药 物 ）的代谢，主要负责化合物体内的氧化、还原和水解3种I相代谢反应， 使它们易于从体内排出。 P450酶系被认为已经存在了350万年，在细菌、真菌及动植物中都能发 现其存在。 细胞色素P450酶的命名 族：40%以上的同源性，族用阿拉伯数字表示，如CYP1、CYP2 亚族：55%以上的同源性，亚族用大写英文字母表示，如CYP1A、CYP2D 具体的酶：用阿拉伯数字区分，如CYP1A2、CYP2D6 CYP450酶的特点 CYP450酶的临床意义 • 特异性低 • 底物竞争性抑制 • 活性有限 • 非线性药代动力学（安全性小） • 个体差异大 • 基因多态性，个体化治疗 • 可被药物诱导或抑制 • 药物代谢性相互作用 与药物代谢相关的CYP450酶 • 涉及药物代谢的主要为CYP1、CYP2、CYP3家族，约占肝 脏总CYP450酶的70% • 7个重要的CYP450 ：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、 CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4 • 承担了CYP450酶系90%的功能和作用，参与了70%的药物 代谢，肠道I相代谢70%由CYP3A4催化 细胞色素P450的抑制类型 • 竞争性抑制：两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物之 间的竞争，抑制彼此的代谢 • 机制基础抑制：也叫自杀性抑制，如大环内酯类经CYP3A4代 谢，代谢物可与P450分子中的血红蛋白中的亚铁形成亚硝基 烷烃复合物而失活 • 非选择性抑制：指药物对多个同工酶都有抑制作用，缺乏选择 性。如西咪替丁可以同时抑制CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4 谢 谢