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化学制药实训 中试放大设计 常压蒸馏 水汽蒸馏 减压蒸馏 萃取 抽滤 离心机 压滤机 双锥干燥 化学制药实训报告模版 舒巴坦匹酯 ---- 合成工序工艺设计 ? 一、概述 ? 舒巴坦匹酯是 β - 内酰胺酶抑制剂舒巴坦的一种 口服前体药物。 ? 用于治疗产酶耐药菌引起的呼吸道感染、泌尿生 殖系统感染、皮肤及软组织感染、口腔感染等， 如脑膜炎、细菌性心内膜炎、腹膜炎、骨髓炎、 伤寒和副伤寒等感染性疾病。 二．小试工艺 ? （一）舒巴坦匹酯的制备 ? 舒巴坦纳 ( 含量 89.6 ％， 573.5 g ， 2 mol) 和 DMF(2 L) 加至干燥的 5 L 三颈瓶中。搅拌下加入溴化十六烷基三 甲铵 (40.0 g ， 0.014 mol) 和碘化钠 (40.0 g ， 0.026 mol) 。 20 ～ 25 ℃ 滴加特戊酸氯甲酯 ( 含量 99.38 ％， 334.4 g ， 2.2mol) ，滴毕加热至 (28 ± 2) ℃ 反应 22 h[18 h 后每隔 1 h 用 TLC 检测反应 ] 。反应毕搅拌下将反应物慢慢倒入冰水 (6 L) 中，析晶 30 min 。抽滤，滤饼依次用冷水 (600 ml × 3) 和冷无水乙醇 (400 ml × 2) 洗涤。抽干， 40 ℃ 减压干燥 3 h ， 得白色粉末状固体 1(645.8 g ， 93.1 ％ ) 。 ? （二）精制 ? 1 粗品 (645.8 g) 于搅拌下分批加至 60 ℃ 的无水乙醇 （ 3.2L ）中。全部溶解后水浴冷却至室温，析出针状晶体。 再用冰盐浴冷却至 0 ℃ ，保温 1 h 。抽滤，滤饼用少量冷 无水乙醇洗涤 2 次，抽干后于 45 ℃ 减压干燥 3 h ，得 1 成品 (552.4 g) ，精制率 85% ，重结晶母液可套用。 mp 102.8 ～ 104.8 ℃ ( 文献 [7] ： 102.0 ～ 106.0 ℃ ) 。含量 66.4 ％ [ 以舒巴坦无水物计， HPLC 法） 小试装置 三、 产品、原料的理化性质 ? 产品： ? 舒巴坦匹酯，白色至微黄色结晶性粉末。 无臭，无味。不溶于水；易溶于乙酸乙酯、 二氯甲烷、丙酮；微溶于正己烷。 ? 分子式： C 14 H 21 NO 7 S 分子量： 347.38 ? 化学结构式： ? ? 原料： ? （ 1 ）舒巴坦钠，为白色或类白色结晶性粉末；微有特臭，味微苦。 相对密度 195(25 ℃ ) 在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、丙酮或 醋酸乙酯中几乎不溶。 ? （ 2 ） DMF ，相对密度 0.9445(25 ℃ ) 。沸点 152.8 ℃ 。无色、淡的 胺味的液体，溶剂 ? （ 3 ）溴化十六烷基三甲铵，相对密度 2.194(25 ℃ ) 呈白色或浅黄 色结晶体至粉末状，易溶于异丙醇，可溶于水，相转移催化剂。 ? （ 4 ）碘化钠： 相对密度： 3.667(25 ℃ ) ，无色立方晶体或白色结 晶性粉末。无臭、味咸苦。易溶于水，溶于甲醇、乙醇、丙酮、 甘油、液氨和液体二氧化硫。水溶液呈微碱性。催化辅助剂。 ? （ 5 ）特戊酸氯甲酯：密度： 1.045 ； 沸点： 70-72 ° C(50 torr) ； 闪点： 40 ° C ，无色透明液体，有刺激性气味。 ? （ 6 ）无水乙醇：无色透明，具有特殊香味的液体。 沸点（ 101.3 kPa) ： 78.32 ℃ . 密度： 0.7893 闪点： 16 ℃ （开口）， 14 ℃ （闭口） 4. 工艺流程简图 舒巴坦钠 DMF 搅拌 加热 反应 析晶 抽滤 洗涤 干燥 舒巴坦匹酯 粗品 碘化钠 溴化十六 烷基三甲 胺 特 戊酸氯 甲酯 冰水 无水乙醇 冷水 舒巴坦匹酯 粗品 无水乙醇 冷却 加热 析晶 抽滤 洗涤 干燥 无水乙醇 舒巴坦匹酯 成品 五、物料衡算 ? 1. 衡算依据 ? 根据年产 10 吨的舒巴坦匹酯工艺要求，按一 年 250 个工作日算（扣设备检修时间）；其生产 方式为间歇生产。则 ? 日生产 =40kg/ 天 ? 已知全过程的总收率为 93 ﹪ × 85%=79% ， 根据已定的生产能力，算投料量。 ? 粗舒巴坦匹酯： 40/0.79=51kg ? 以舒巴坦钠为基准物， ? 则原料舒巴坦钠每天消耗 =51 × =38kg 38 . 347 23 . 255 2 物料总算 ? 舒巴坦匹酯的制备 舒巴坦钠 DMF 溴化十六烷基三甲铵 碘化钠 分子量 : 255.23 73.10 364.446 149.89 实际投料比 : 1 1 0.007