第三章新型给药系统的评价.pdf

药物现代评价方法 第三章. 新型给药系统的评价 第一节. 缓控释制剂评价 第二节. 生物黏附制剂评价 第三节. 靶向制剂评价 第一节. 缓控释制剂评价 一、缓释、控释制剂的体外释药行为评价 u 释放 试验方法的建立 • 仪器 ：溶出度测定仪 • 温度 ：37℃ ，32 ℃ （贴剂 ） • 释放介质 ：水 ，人工胃液、人工肠液 ，pH ，漏槽条件 • 取样点 ：至少3个-- 0.5 ～2h、中间、末尾 • 释药模型拟合 ：零级方程、一级方程、Higuchi方程 u 释放 数据的分析与处理 • 模型依赖法 将释放度数据进行模型拟合后 ，利用模型的参数 来判断曲线的相似性。 • 非模型依赖法 对实验测得的累积释放度进行直接的数据处理 ，利用多元方差分析评价曲线 的相似性。 第一节. 缓控释制剂评价 二、缓控释制剂体内药动学评价 u 动物体内药动学评价 采用6只以上体重差值不超过1.5的成年比格犬或更大样本量的杂 种犬进行实验。评价内容包括单次给药研究和多次给药达稳态研 究。 u 人体生物利用 和生物等效性评价 • 单次给药双周期交叉试验 ：比较受试者于空腹状态下单剂量服用 缓、控释制剂时 ，与参比制剂在吸收速度和程度的不同 ，确认受 试制剂的缓、控释药动学特征。 • 多次给药双周期交叉试验 ：比较缓、控释受试制剂与参比制剂多 次连续用药达稳态时 ，药物的吸收程度、稳态血药浓度及其波动 情况。 第二节. 生物黏附制剂评价 一、胃肠道生物黏附机制及影响因素 • 黏附机制 ：人与动物的口腔、鼻、眼、消化道等组织的黏膜可分 泌黏液 （95%以上是水 ，0.5~5%黏蛋白及少量脂质、无机盐和 游离蛋白质 ），黏蛋白是产生黏性的主要成分。 • 影响生物粘附的因素 ：凡是影响高分子材料与组织之间作用力形 成的因素均可影响生物粘附效果 ，如 ：材料表面的静电引力、电 荷性质、电荷密度、介质的pH值、Zeta 电位、形成氢键的能 力、亲水性、分子的柔韧性等。 第二节. 生物黏附制剂评价 二、胃肠道生物黏附制剂的适用范围和常用黏性辅料 u 适用范围 具有下列特点的药物可以考虑制成GBDDS ： • 生物半衰期较短 ，通常为2~8小时 • 在 胃肠道内溶解度低 ，延缓胃排空对其生物利用度有显著影响 • 吸收速度常数小 ，药物常在尚未完全吸收前即被排出体外 • 药物吸收在 胃肠道的某一特定部位进行 • 药物在 胃肠道中稳定性差 u 常用黏性辅料 卡波姆 （Carbomer,carbopol)、羟丙基纤维素(HPC ）、羧甲基纤维素 钠 （CMC-Na ）、羟丙基甲基纤维素 （HMPC ）、甲壳素(chitocsan)及 其衍生物、海藻酸钠、透明酯酸钠以及植物凝集素(lectins)等。 第二节. 生物黏附制剂评价 三、胃肠道生物黏附制剂体外评价 重点考查生物黏附性能。常用方法有 ： • 荧光探测技术 ：通过观测黏附现象对细胞流动性的影响的大小来 评价黏附力 ，通过芘荧光控针的荧光变化来反映黏附材料的黏 性。 • 黏附力测试 ：将生物黏附剂从生物基质 （黏液或黏膜上皮 ）上分 开所需的力 ，多数是测定黏附聚合物与黏膜组织的抗张强度和剪 切强度。 • 流变学实验 ：混合后黏度的增加与黏附性能成正比 ，通过测定组 分的黏度 ，则黏附力 =黏度*剪切速度。 第二节. 生物黏附制剂评价 四、胃肠道生物黏附制剂体内评价 通过考察制剂在人或动物体内随胃肠道蠕动而下移过程的改变来 考察体内黏附情况。常用方法有 ： • 同位素示踪法 ：选用的辅料用51Cr 或125I标记 ，与药物制成一定 的剂型 ，动物给药后确定制剂与动物 胃肠道的黏附作用大小。 • γ-闪烁照相法 ：用131I标记药物后给动物或人服用 ，每隔一定时 间照相进行精确定位。 • X-射线照片法 ：用BaSO4作为基质加入聚合物和药物中 ，口服后 通过拍摄X-射线照片来进行药物制剂在 胃肠道内停留部位和滞留 时间分析。 第三节. 靶向制剂评价 靶向制剂是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位 的给药系统。 载