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离子通道的基础知识及其技术 医学神经生物学国家重点实验室 1. 电生理学——生命科学中的信息科学 组织的生物电场 信息高级处理 细胞的电脉冲 信息整合和编码 细胞膜的电流 电信号发生和传递 1. 电生理学——生命科学中的信息科学之一 离子通道：生物电发生的基本元件，也是重要 的药物治疗靶点。 组织的生物电场 信息高级处理 细胞的电脉冲 信息整合和编码 细胞膜的电流 电信号发生和传递 2. 离子通道：重要的药物靶点 ? 2.1 重要的生理功能 ? 细胞生物电现象的基础 ? 参与维持细胞正常形态 ? 细胞兴奋 - 收缩偶联和兴奋 - 分泌偶联 ? 细胞跨膜信号转导 2.1 重要的生理功能 ? 细胞生物电现象的基础——静息电位的形成 2.1 重要的生理功能 ? 细胞生物电现象的基础——动作电位的形成 2.1 重要的生理功能 ? 参与维持细胞正常形态 2.1 重要的生理功能 ? 细胞兴奋 - 收缩偶联 2.1 重要的生理功能 ? 细胞兴奋 - 分泌 - 兴奋偶联 2.1 重要的生理功能 ? 细胞跨膜信号转导 2. 离子通道：重要的药物靶点 ? 2.2 关键的药物治疗靶点 a) 2002 年由 FDA 提供的分析报告指出，目前所有 FDA 认可的药品中涉及到的治疗 靶点基因仅为 273 个，其中完全认定为药物靶点的 7% 为离子通道； b) 2006 年的调研表明，配体门控和电压门控的离子通道是第三和第四大现有的 可治疗基因家族（仅排在 G 蛋白基因家族和核受体基因家族之后），分别占据 7.9% 和 5.5% ； c) 经典的离子通道类临床用药见表 1 ： 3. 离子通道——分类 分类方法 具体类别 电 压 门 控 性 ， voltage gated 又 称 电 压 依 赖 性 (voltage dependent) 或 电 压 敏 感 性 (voltage sensitive) 离子通道 : 因膜电位变化而开启和关闭，以最容易通过 的离子命名，如 K+ 、 Na+ 、 Ca2+ 、 Cl- 通道 4 种主要类型，各型又分 若干亚型 . 配 体 门 控 性 ， ligand gated 又称化学门控性 (chemical gated) 离子通道，由递质与通道蛋白质 受体分子上的结合位点结合而开启，以递质受体命名，如乙酰胆碱 受体通道、谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等 . 非选择性阳离 子通道 (non-selective cation channels) 系由配体作用于相应受 体而开放，同时允许 Na+ 、 Ca2+ 或 K+ 通过，属于该类 . 机 械 门 控 性 ， mechanogated 又称机械敏感性 (mechanosensitive) 离子通道 : 是一类感受细胞膜 表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道，根据通透性 分为离子选择性和非离子选择性通道，根据功能作用分为张力激活 型和张力失活型离子通道 . 基因相似性 根据基因序列的相似性或同源性而归类的离子通道，例如 TRP 家族 等。 ? 在 1902 年， Bernstein 创造性地将 Nernst 的理论应 用到生物膜上，提出了“膜学说”。他认为在静 息状态下，细胞膜只对钾离子具有通透性，即 细 胞静息电位的钾离子学说 ；而当细胞兴奋的瞬间 ，膜的破裂使其丧失了选择通透性，所有的离子 都可以自由通过。 ? Hodgkin 、 Huxley 、 Katz 等人在 20 世纪 30 — 50 年代 做出了开创性研究。他们基于电压钳技术，提出 并验证了所谓的 Hodgkin — Huxley 方程，数学模拟 出和真实状况相符合的神经冲动的传导，由此建 立了 细胞动作电位的钠离子学说 。离子通道的近 代观念也由此产生。 4. 离子通道研究理论 4. 离子通道研究技术 1. 微电极电压钳 - 电流钳技术 2. 传统膜片钳技术 Erwin Neher (1944- ) Kenneth Cole (1900-1984) 4. 离子通道研究技术 3. 平板膜片钳技术（膜片钳技术新趋势的关键） 原创技术专利： 表 2. 膜片钳技术的历史角色 年份 电生理学中标志性事件 1786 Luigi Galvani 首次在蛙类体内发现生物电现象，电生理学的创始人， 1887 Sidney Ri