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难溶性药物增溶技术的研 究进展 杜广盛 1 药物的溶解度 ? 药物的溶解度是药物研究开发中必需要考虑 的重要理化性质之一。 ? 在药物设计初期必须进行溶解度筛选。 ? 在制药领域，约有 40% 的药物由于水难溶 性，使其在胃肠道溶解速率较慢，致使吸收 受限。 2 药物的吸收 化合物只有被 溶解，才能透 过胃肠道的生 物膜 3 传统增溶方法 ? 混合溶液、增溶剂、助溶剂。 ? 可以有效增加药物的溶解度，但有些助溶剂 的加入会影响药物的吸收、生理活性、毒性、 刺激性、稳定性，增加制剂的刺激性或毒性。 4 增溶新技术 ? 合成水溶性前药 ? 微粉化技术 ? 固体分散体技术 ? 环糊精包合技术 ? 微乳技术 ? 脂质体技术 5 合成水溶性前体药物 ? 前药是在口服后经体内化学或酶代谢，能释 放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。 药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成 以共价键结合亲水性大分子的前体药物，可 增加难溶性药物的水溶性。 6 研究实例 ? Jun Ohwada, Sawako Ozawa 等。 ? 目的：合成喜树碱衍生物的 PH 敏感性的水 溶前药，并进行质量鉴定。 喜树碱 7 研究实例 8 研究实例 图三： CPT-11 的主要缺点 9 研究实例 10 研究实例 11 研究实例 ? 结果 前药具有更高的水溶性 10mg/ml ， 在 PH4 以下能够保持稳定，在体内生理 PH 条件下能快速生成喜树碱的类似物。表现出 了更高的抗癌活性和更广的抗癌谱。 12 微粉化技术 ? 微粉化技术是 20 世纪 70 年代以后为适应现 代高新技术的发展而派生的一种物料加工新 技术，采用微粉化技术降低粒径是提高难溶 性药物溶解度行之有效的方法。 13 研究实例 ? 微粉化原料药的比卡鲁胺片的溶出度研究 ? 潘俊芳，方通等 ? 方法：采用气流微粉化将比鲁卡胺原料药制 成薄膜衣片，采用机械粉碎机将原料药制成 普通片，与进口片进行溶出度比较。 14 研究实例 15 研究实例 ? 结果：微粉化自制片达到进口片的效果，未 经微粉化自制片溶出度极差。 16 固体分散体技术 ? 固体分散体 (solid dispersion ， SD) 系指药 物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散 在固态载体物质中的体系。 ? 制成固体分散体后，药物一般由晶体状态转 变为无定形态，通过水溶性聚合物增加了药 物的润湿性和分散性，再加上聚合物的胶束 增溶作用和药物与聚合物分子间的一些相互 作用，使药物溶解度和溶出速率增加，生物 利用度得以提高。 17 研究实例 ? Effect of polymer type on the dissolution profile of amorphous solid dispersions containing felodipine ? Hajime Konno , Tetsurou Handa ? 方法 比较 PVP （聚乙烯吡咯烷酮）、 HPMC （羟丙基甲基纤维素）、 HPMCAS （醋酸羟 丙甲纤维素琥珀酸酯） - 非洛地平固体分散 体的增溶特性。 18 研究实例 Added polymer Solubility of felodipine in test fluid pH 6.8 Without polymer 1 mg/mL PVP 1 mg/mL HPMCAS 1 mg/mL HPMC Solubility (μg/mL) 0.94 (0.08) 0.98 (0.09) 1.01 (0.11) 1.00 (0.10) 非洛地平 19 研究实例 20 研究实例 21 研究实例 ? 结论 HPMCAS 在增溶非洛地平和抑制其结 晶的能力最强， PVP 的能力最差。 22 环糊精包合技术 ? 难溶性药物与环糊精形成包合物后，药物分 子被包合于环糊精分子空腔中，由于药物分 散度的提高和包合物良好的可润湿性，药物 溶解度得以提高，其体外溶出特性和人体生 物利用度也从而得到改善。 23 研究实例 ? Bo Yang , Jun Lin 等 ? 研究了 β - 环糊精对蒿甲醚的增溶机制 ? 结果 蒿甲醚的溶解度明显增加，抗疟疾能 力增强。 Chart 1. The structure of ATM. 24